Cladribine - Thuốc điều trị bệnh bạch cầu tế bào lông

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cladribine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm 1 mg/ml, lọ 10 ml.

Dung dịch tiêm 2 mg/ml, lọ 5 ml.

Viên nén 10 mg.

Thuốc tiêm: Điều trị Lơ xê mi tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia - HCL) là một bệnh ác tính của tế bào dòng lympho B.

Điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính (CLL) không đáp ứng hoặc bệnh di căn trong hoặc sau khi điều trị bằng ít nhất một phác đồ tiêu chuẩn chứa tác nhân alkyl hóa.

Thuốc uống: Điều trị bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis - MS) tái phát.

Cladribine là một tiền chất được hấp thụ nhanh chóng trong tế bào sau khi dùng đường tiêm, và được phosphoryl hóa nội bào thành nucleotide hoạt động 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP). Cơ chế hoạt động của cladribine là do sự kết hợp của CdATP vào các sợi DNA: sự tổng hợp DNA mới trong các tế bào đang phân chia bị chặn lại và cơ chế sửa chữa DNA bị ức chế, dẫn đến sự tích tụ các đứt gãy sợi DNA và giảm NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) và nồng độ ATP, ngay cả trong các tế bào đang nghỉ ngơi.

Hơn nữa, CdATP ức chế ribonucleotide reductase, enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi ribonucleotide thành deoxyribonucleotide. Sự chết của tế bào xảy ra do cạn kiệt năng lượng và quá trình tự hủy tế bào theo chương trình.

Hấp thu

Cladribine được hấp thu hoàn toàn sau khi dùng đường tiêm.

Thuốc được hấp thu nhanh chóng khi dùng đường uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khi uống lúc bụng đói sau 0,5 giờ và uống với bữa ăn giàu chất béo là 1 - 3 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố lớn, cho thấy sự phân bố rộng rãi trong mô và dịch não tủy.

Chuyển hóa

Chuyển hóa rất ít tại gan, chủ yếu được chuyển hóa nội bào qua quá trình phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Cladribine được thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải là 4,2 - 9,2 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Không nên sử dụng đồng thời các chất tương tự nucleoside chẳng hạn như fludarabine hoặc 2'-deoxycoformycin, với cladribine.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời cladribine với các sản phẩm thuốc trải qua quá trình phosphoryl hóa nội bào, chẳng hạn như thuốc kháng vi-rút hoặc với chất ức chế hấp thu adenosine.

Bắt đầu điều trị cladribine được chống chỉ định ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những bệnh nhân hiện đang điều trị ức chế miễn dịch hoặc ức chế tủy với, ví dụ, methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine hoặc azathioprine, hoặc sử dụng corticosteroid mãn tính.

Sử dụng cladribine với interferon beta dẫn đến tăng nguy cơ giảm bạch huyết.

Nên tránh tiêm phòng vắc xin sống hoặc vắc xin sống giảm độc lực trong và sau khi điều trị bằng cladribine.

Tương kỵ thuốc

Việc sử dụng dextrose 5% làm dung môi không được khuyến khích vì làm tăng sự phân hủy của cladribine.

Cladribine chống chỉ định trong các trường hợp:

• Quá mẫn với cladribine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
• Suy thận trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinin ≤ 50 ml/phút) hoặc suy gan trung bình đến nặng (điểm Child-Pugh> 6).
• Sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc ức chế tủy khác.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị Lơ xê mi tế bào tóc (thuốc tiêm):

Phác đồ khuyến cáo là một đợt điều trị duy nhất trong 5 ngày liên tục bằng cladribine tiêm bolus dưới da với liều hàng ngày là 0,14 mg/kg hoặc một đợt điều trị duy nhất trong 7 ngày liên tục bằng cladribine truyền tĩnh mạch liên tục với liều hàng ngày là 0,09 mg/ kg. Những sai lệch so với liều được đề nghị ở trên không được khuyến cáo. Việc trì hoãn hoặc ngừng thuốc nếu xảy ra tình trạng nhiễm độc thần kinh hoặc độc tính trên thận.

Điều trị bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính (CLL) (thuốc tiêm):

Truyền tĩnh mạch liên tục cladribine trong 2 giờ vào các ngày từ 1 đến 5 của chu kỳ 28 ngày với liều 0,12 mg/kg/ngày (4,8 mg/m 2/ngày). Đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp nên được xác định sau mỗi hai chu kỳ điều trị. Nên ngừng điều trị sau 2 chu kỳ ở những bệnh nhân không đáp ứng. Đáp ứng nghĩa là giảm tế bào lympho từ 50% trở lên, thực hiện thêm 2 chu kỳ và đánh giá lại phản ứng để quyết định xem có nên tiếp tục với tối đa 2 chu kỳ nữa hay không tối đa là 6 chu kỳ.

Điều trị bệnh đa xơ cứng (thuốc uống):

Liều tích lũy được khuyến cáo của cladribine là 3,5 mg/ kg thể trọng trong 2 năm, chia thành liều 1,75 mg/ kg/ năm cho một đợt điều trị. Mỗi đợt bao gồm 2 tuần điều trị, một vào đầu tháng đầu tiên và một vào đầu tháng thứ hai của năm điều trị tương ứng. Mỗi tuần điều trị bao gồm 4 hoặc 5 ngày, bệnh nhân nhận được 10 mg hoặc 20 mg (tương ứng với một hoặc hai viên) như một liều duy nhất hàng ngày, tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể.

Sau khi hoàn thành 2 đợt điều trị, không cần điều trị bằng cladribine nữa trong năm 3 và 4. Việc bắt đầu lại liệu pháp sau năm thứ 4 vẫn chưa được nghiên cứu.

Tiêu chí để bắt đầu và tiếp tục trị liệu thì số lượng tế bào bạch huyết phải là:

• Bình thường trước khi bắt đầu cladribine vào năm 1.
• Ít nhất 800 tế bào/ mm³ trước khi bắt đầu cladribine vào năm 2.

Nếu cần thiết, quá trình điều trị trong năm thứ 2 có thể được trì hoãn đến 6 tháng để cho phép các tế bào lympho phục hồi. Nếu quá trình phục hồi này kéo dài hơn 6 tháng, bệnh nhân không nên dùng cladribine nữa.

Phân bố tổng liều trong 2 năm điều trị được cung cấp trong bảng dưới đây:

Liều cladribine mỗi tuần điều trị theo trọng lượng bệnh nhân trong mỗi năm điều trị
Phạm vi trọng lượng (Kilôgam)	Liều tính bằng mg (số viên nén 10 mg) mỗi tuần điều trị
	Điều trị tuần 1	Điều trị tuần 2
40 đến <50	40 mg (4 viên)	40 mg (4 viên)
50 đến <60	50 mg (5 viên)	50 mg (5 viên)
60 đến <70	60 mg (6 viên)	60 mg (6 viên)
70 đến <80	70 mg (7 viên)	70 mg (7 viên)
80 đến <90	80 mg (8 viên)	70 mg (7 viên)
90 đến <100	90 mg (9 viên)	80 mg (8 viên)
100 đến <110	100 mg (10 viên)	90 mg (9 viên)
110 trở lên	100 mg (10 viên)	100 mg (10 viên)

Bảng dưới đây cho thấy cách phân phối tổng số viên trong mỗi tuần điều trị qua các ngày riêng lẻ. Khuyến cáo rằng các liều cladribine hàng ngày trong mỗi tuần điều trị cách nhau 24 giờ và nên được uống vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Nếu liều hàng ngày bao gồm hai viên, thì cả hai viên đều được dùng cùng nhau như một liều duy nhất.

Số viên nén cladribine mỗi ngày trong một tuần điều trị
Tổng số viên nén mỗi tuần	Ngày 1	Ngày 2	Ngày 3	Ngày 4	Ngày 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Đối tượng khác 

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập.

Suy thận: Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 60 đến 89 mL/phút), không cần điều chỉnh liều lượng. Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng. Do đó, cladribine bị chống chỉ định ở những bệnh nhân này.

Người cao tuổi: Thận trọng khi sử dụng cladribine cho bệnh nhân cao tuổi, do có thể có suy giảm chức năng gan hoặc thận, các bệnh đồng mắc và tương tác với các thuốc khác mà bệnh nhân đang dùng.

Suy gan: Không có thông tin. không khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng.

Cách dùng

Thuốc tiêm:

Cladribine để tiêm là dung dịch đậm đặc, phải được pha loãng trước khi dùng.

Dịch truyền liên tục trong 7 ngày: Phải pha loãng thuốc trong dung môi pha tiêm natri clorid 0,9% có chứa cồn benzyl làm chất bảo quản trước khi dùng, để có tổng thể tích dung dịch là 100 mL. Dung dịch thuốc cần được bơm qua bộ lọc 0,22 µm vô trùng trước khi vào bình chứa dịch truyền.

Dịch truyền đơn hàng ngày: Phải được pha loãng trong túi truyền polyvinyl clorid chứa 500 mL dung môi pha tiêm natri clorid 0,9% trước khi dùng.

Thuốc uống:

Viên thuốc phải được uống với nước và nuốt nguyên viên, không được nhai hoặc nghiền viên. 

Viên nén cladribine phải được uống ngay sau khi lấy ra khỏi vỉ và không được để tiếp xúc lâu với môi trường. Nếu viên thuốc còn sót lại trên bề mặt, hoặc nếu viên thuốc bị vỡ hoặc bị sứt mẻ khi lấy ra khỏi vỉ, thì khu vực tiếp xúc với thuốc phải được rửa kỹ.

Tay của bệnh nhân phải khô khi cầm viên thuốc và sau khi cầm cần rửa tay kỹ.

Thường gặp khi dùng Cladribine

Nhiễm trùng (viêm phổi, nhiễm trùng huyết, herpes miệng, herpes zoster), xuất hiện khối u ác tính thứ phát, giảm bạch cầu/suy tủy, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu, ức chế miễn dịch.

Chán ăn, nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, lo lắng, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng, đầy hơi.

Ban xuất huyết, xuất huyết, ho, âm phổi bất thường, khó thở, thâm nhiễm mô kẽ phổi, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, chảy máu cam, thiếu máu cục bộ cơ tim, tăng men gan nhẹ.

Phát ban, ngứa, đau da, ban đỏ, mày đay, phản ứng tại chỗ tiêm, sốt, mệt mỏi, ớn lạnh, suy nhược, phù nề, khó chịu, đau, rụng tóc.

Đau cơ, đau khớp, viêm khớp, đau xương.

Ít gặp 

Thiếu máu tán huyết, suy mòn, buồn ngủ, loạn cảm, hôn mê, viêm đa dây thần kinh, lú lẫn, mất điều hòa, viêm kết mạc, viêm tĩnh mạch, viêm họng.

Hiếm gặp

Hội chứng ly giải khối u, tăng bạch cầu ái toan, bệnh thoái hóa tinh bột (amyloidosis), mơ màng, rối loạn thần kinh nói và nuốt, trầm cảm, co giật, động kinh, suy tim, rung nhĩ, mất bù tim, thuyên tắc phổi, viêm túi mật, hội chứng Stevens-Johnson hội chứng Lyell.

Lưu ý chung

Các liệu pháp hóa trị, bao gồm cladribine, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng do ức chế miễn dịch. Vì vậy khuyến cáo không dùng vắc xin sống giảm độc lực cho bệnh nhân đang điều trị với cladribine.

Ức chế tủy xương nghiêm trọng, bao gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu, thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng cladribine, đặc biệt là ở liều cao. Tác dụng ức chế tủy là đáng chú ý nhất trong tháng đầu tiên điều trị và có thể phải truyền hồng cầu hoặc tiểu cầu. 

Sốt (nhiệt độ ≥ 40°C) thường xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị; thường kết hợp với giảm bạch cầu trung tính.

Các tác dụng thần kinh có thể nghiêm trọng và không thể đảo ngược ( liệt tứ chi chậm hoặc tiến triển) cùng với bệnh hủy myelin. Các biểu hiện thường xuất hiện 35–84 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Độc tính thần kinh liên quan đến liều lượng, thường xảy ra với liều cao hơn liều lượng được khuyến cáo. Bệnh đa dây thần kinh ngoại vi trục liên quan đến liều đã được báo cáo.

Cladribine là một chất chống ung thư và ức chế miễn dịch có thể gây ra các phản ứng phụ độc hại, chẳng hạn như ức chế tủy và miễn dịch, giảm bạch cầu kéo dài và nhiễm trùng cơ hội. Bệnh nhân đang điều trị bằng cladribine cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu nhiễm độc huyết học và không huyết học. Các tác dụng phụ này có thể dẫn đến sự xuất hiện của khối u ác tính thứ phát.

Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng cladribine ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị nhiễm trùng, suy hoặc thâm nhiễm tủy xương, trước khi điều trị ức chế tủy, bệnh nhân nghi ngờ bị suy thận và gan bị hoặc có biểu hiện suy thận và gan. Nếu xảy ra độc tính nghiêm trọng, bác sĩ nên cân nhắc việc ngừng điều trị với cladribine. Trong trường hợp nhiễm trùng, nên bắt đầu điều trị với kháng sinh.

Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển, bao gồm cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo với cladribine. 

Do hội chứng ly giải khối u nên ở những bệnh nhân có khối u lớn, có thể bắt đầu điều trị dự phòng bằng allopurinol để kiểm soát nồng độ acid uric huyết thanh 24 giờ trước khi bắt đầu hóa trị, cùng với việc bù nước đầy đủ cho bệnh nhân.

Nam giới đang điều trị bằng cladribine được khuyến cáo nên sử dụng các biện pháp tránh thai an toàn cho đến 6 tháng sau khi điều trị và tìm lời khuyên về bảo quản lạnh tinh trùng trước khi điều trị vì có khả năng vô sinh do điều trị bằng cladribine.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Cladribine gây ra dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong thời kỳ mang thai. Cladribine bị chống chỉ định cho phụ nữ có thai.

Phụ nữ có khả năng sinh sản phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị bằng cladribine và trong 6 tháng sau liều cladribine cuối cùng. Trong trường hợp mang thai trong khi điều trị bằng cladribine, bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Người ta chưa biết liệu cladribine có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do khả năng xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, chống chỉ định cho con bú trong khi điều trị bằng cladribine và trong 6 tháng sau liều cladribine cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Cladribine có ảnh hưởng lớn đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Nếu xảy ra một số phản ứng bất lợi ví dụ như chóng mặt hoặc buồn ngủ, bệnh nhân nên được khuyến cáo không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Cladribine và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng thường gặp của quá liều là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, suy nhược tủy xương nghiêm trọng (bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt), suy thận cấp cũng như ngộ độc thần kinh không hồi phục (liệt/liệt tứ chi), hội chứng Guillain-Barré, và Hội chứng Brown-Séquard. Độc tính trên thận và thần kinh cấp tính, không hồi phục đã được mô tả ở từng bệnh nhân được điều trị với liều cao hơn gấp 4 lần so với phác đồ được khuyến cáo.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Ngừng điều trị ngay lập tức, theo dõi cẩn thận và bắt đầu các biện pháp hỗ trợ thích hợp (truyền máu, lọc máu, lọc máu, liệu pháp chống nhiễm trùng). Bệnh nhân dùng quá liều cladribine nên được theo dõi huyết học trong ít nhất bốn tuần.

Quên liều và xử trí

Nếu bệnh nhân quên một liều Cladribine (thuốc uống) thì phái uống ngay khi nhớ ra vào cùng ngày theo lịch trình điều trị. Liều đã quên không được dùng cùng với liều kế tiếp vào ngày hôm sau. Trong trường hợp quên liều, bệnh nhân phải dùng liều đã quên vào ngày hôm sau, và kéo dài số ngày trong tuần điều trị đó. Nếu bỏ lỡ hai liều liên tiếp, quy tắc tương tự sẽ được áp dụng và số ngày trong tuần điều trị được kéo dài thêm hai ngày.