Cyclophosphamide: Tác nhân alkyl hóa chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cyclophosphamide (Cyclophosphamid)

Loại thuốc

Tác nhân alkyl hóa chống ung thư; ức chế miễn dịch

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 25 mg, 50 mg

Bột pha tiêm 500 mg, 1 g, 2 g

Cyclophosphamide thường được phối hợp với thuốc khác để điều trị nhiều bệnh ác tính như:

• U lympho ác tính: U lympho Hodgkin và không Hodgkin, u lympho Burkitt, u lympho lymphoblast, u lympho tế bào hỗn hợp và u lympho mô bào.

• Đa u tủy xương.

• Bệnh bạch cầu mạn tính thể lymphocyte.

• U sùi dạng nấm (giai đoạn muộn) còn gọi là u lympho tế bào T ở da. 

• U nguyên bào thần kinh.

• Ung thư buồng trứng.

• U nguyên bào võng mạc. 

• Ung thư vú.

• Ung thư phổi tế bào nhỏ. 

• Sarcoma cơ vân.

• Viêm thận lupus, viêm khớp tự phát thiếu niên, viêm mạch.

Các chỉ định khác: 

• Liều cao: Chuẩn bị cho ghép tuỷ hoặc cơ quan tự thân hoặc khác gen cùng loài.

• Liều thấp: Viêm đa khớp dạng thấp tiến triển, bệnh u hạt Wegener, một số dạng lupus ban đỏ lan toả cấp tính nặng, bệnh thận tự miễn kháng corticosteroid.

Cyclophosphamide là một tác nhân alkyl hoá chống ung thư, thuộc nhóm oxazaphosphorine. Thuốc là một “tiền dược’’ chỉ tác dụng khi được chuyển hoá ở gan thành các chất có hoạt tính.

Các chất này ngăn cản quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA, dẫn đến phá vỡ chức năng acid nucleic. Thuốc cũng có khả năng phosphoryl hoá làm tăng độc cho tế bào, chủ yếu tác động vào pha S hoặc cuối pha G1.

Cyclophosphamide còn ức chế miễn dịch mạnh, ức chế cả hai tế bào B và T (độc tính ở tế bào B cao hơn). Cơ chế tác dụng tương tự cơ chế chống ung thư. Cyclophosphamide có tác dụng không đồng đều đối với miễn dịch qua trung gian tế bào T, một số đáp ứng ức chế, một số khác lại bị kích thích.

Hấp thu

• Đường tiêm: hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn, đạt nồng độ đỉnh sau 2 - 3 giờ.

• Đường uống: hấp thu không hoàn toàn với sinh khả dụng > 75%, đạt nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ.

Phân bố

Cyclophosphamide phân bố rộng khắp các mô, có thể qua hàng rào máu não, nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của thuốc là 0,48 - 0,71 l/kg. Thuốc ít liên kết với  protein huyết tương thấp nhưng một số chất chuyển hóa liên kết ở mức > 60%.

Chuyển hóa

Một phần cyclophosphamide được chuyển hoá ở gan nhờ enzyme cytochrome P450 thành chất có hoạt tính là 4-hydroxycyclophosphamide và aldofosfamide. Nửa đời trong huyết tương của thuốc là 4 - 8 giờ. 

Thải trừ

Cyclophosphamide thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyên vẹn (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85 - 90%), phần lớn những dạng này không có hoạt tính.

Tương tác với các thuốc khác

• Cyclophosphamide có thể làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh.

• Allopurinol có thể làm tăng nồng độ sản phẩm chuyển hóa gây độc tế bào của cyclophosphamide và gây suy tủy.

• Cyclophosphamide làm giảm nồng độ pseudo-cholinesterase trong huyết thanh và có thể kéo dài tác dụng phong bế thần kinh cơ của sucinylcholine; thận trọng khi dùng với halothane, nito oxide và succinylcholine.

• Cloramphenicol kéo dài thời gian bán thải của cyclophosphamide, dẫn đến tăng độc tính.

• Cimetidin ức chế sự chuyển hóa của các thuốc ở gan và có thể làm tăng/ giảm sự hoạt hóa cyclophosphamide.

• Cyclophosphamide có thể làm tăng độc tính ở tim của các anthracyclin (doxorubicin).

• Phenobarbital và phenytoin cảm ứng các enzym ở gan và thúc đẩy tạo chất chuyển hóa của cyclophosphamide đồng thời làm giảm nửa đời của thuốc trong huyết thanh.

• Tetrahydrocannabinol có thể làm tăng tác dụng ức chế miễn dịch của cyclophosphamide. 

• Thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm bạch cầu kéo dài.

• Sử dụng đồng thời chất ức chế protease có thể làm tăng nồng độ các chất chuyển hóa gây độc tế bào.

Không chỉ định cyclophosphamide cho những trường hợp sau:

• Có tiền sử quá mẫn với thuốc. 

• Tiền sử viêm bàng quang xuất huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu cấp tính.

• Được chích vaccin phòng bệnh sốt vàng, vaccin sống giảm độc lực. 

• Đang hoặc vừa mắc thuỷ đậu, zona.

• Nhiễm trùng cấp tính.

• Bất sản tủy xương hoặc suy tủy xương trước khi điều trị.

• Nhiễm độc niệu quản cấp tính do hóa trị liệu hoặc xạ trị gây độc tế bào.

• Phụ nữ đang cho con bú.

• Tắc nghẽn đường niệu.

Người lớn

Điều trị ung thư ác tính

• Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)

Điều trị liên tục (liều thấp): 2 - 6 mg/kg (80 - 240 mg/m2) x 1 lần/ngày. 

Điều trị ngắt quãng (liều trung bình): 10 - 15 mg/kg (400 - 600 mg/m2) x 1 lần/tuần.

Điều trị không liên tục (liều cao): 20 - 40 mg/kg ( 800 - 1600 mg/m2)  x 1 lần/10 - 20 ngày.

• Uống (PO):

Điều trị liên tục: 50 - 100 mg/m2/ngày hoặc 1 - 5 mg/kg/ngày.

Điều trị ngắt quãng: 400 - 1000 mg/m2 chia nhỏ dùng trong 4 - 5 ngày.

Chuẩn bị cho cấy ghép tủy xương

• Tiêm tĩnh mạch: 60 mg/kg/ngày x 2 ngày hoặc 50 mg/kg/ngày x 4 ngày. 

• Nếu dùng phác đồ busulfan - cyclophosphamide (Bu/ Cy), uống liều cyclophosphamide đầu tiên cách liều busulfan cuối cùng ít nhất 24 giờ.

Ức chế miễn dịch

• Viêm khớp dạng thấp: 

Uống: 1,5  - 2 mg/kg/ngày. Tối đa 3 mg/kg/ngày.

• Hội chứng thận hư kèm tổn thương tối thiểu: (khi điều trị thất bại bằng corticosteroid)

Uống: 2 - 3 mg/kg/ngày x 60 - 90 ngày.

Viêm thận lupus

Tiêm tĩnh mạch:

+ Liều thấp: 500 mg/m2 x 2 tuần/liều x 6 liều kết hợp với corticosteroid, sau đó ngưng và duy trì bằng mycophenolate mofetil hoặc azathioprine.

+ Liều cao: 500 - 1000 mg/m2 x  1 tháng/liều x 6 liều kết hợp với corticosteroid.

Viêm mạch

Tiêm tĩnh mạch: 10 mg/kg mỗi 2 tuần.

Trẻ em 

Điều trị ung thư ác tính

• Tiêm truyền tĩnh mạch (IV):

+ Liều khởi đầu: 40 - 50 mg/kg chia đều cho 2 - 5 ngày.

+ Liều duy trì: 10 - 15 mg/kg mỗi 7 - 10 ngày hoặc 3 - 5 mg/kg x 2 lần/ tuần.

• Uống (PO):

+ Liều khởi đầu: 2 - 8 mg/kg/ngày. 

+ Liều duy trì: 2 - 5 mg/kg x 2 lần/tuần.

Ức chế miễn dịch

• Hội chứng thận hư kèm tổn thương tối thiểu: (khi điều trị thất bại bằng corticosteroid)

Uống: 2,5 - 3 mg/kg/ngày x 60 - 90 ngày.

• Lupus ban đỏ hệ thống:

Tiêm tĩnh mạch: 500-750 mg/m²/tháng; không vượt quá 1 g/m².

Viêm khớp tự phát thiếu niên/ Viêm mạch

• Tiêm tĩnh mạch: 10 mg/kg mỗi 2 tuần.

Bệnh nhân suy gan

• Giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng. 

• Giảm 25% liều ở bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh là 3,1 - 5 mg/100 ml (0,053 - 0,086 mmol/l).

Bệnh nhân suy thận

Giảm nửa liều khi mức lọc cầu thận dưới 10 mL/phút.

Bệnh nhân suy tuỷ

Điều chỉnh liều lượng theo bảng sau:

Số lượng bạch cầu/ μl	Số lượng tiểu cầu / μl	Liều lượng
> 4000	> 100.000	Không cần chỉnh liều
2500 – 4000	50.000 – 100.000	Giảm nửa liều
< 2500	< 50.000	Không sử dụng cho đến khi trở về mức bình thường

Thường gặp 

Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu, thiếu máu, biếng ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, viêm niêm mạc, ban da, đỏ bừng, nổi mày đay, rụng tóc, viêm bàng quang vô khuẩn, tiểu máu vi thể/ đại thể, đau đầu, viêm kết mạc, vàng da...

Ít gặp 

Rối loạn chức năng tim (dùng  liều cao), suy tim sung huyết, chóng mặt, sạm da/ móng tay, hoại tử ống thận...

Hiếm gặp

Mất bạch cầu hạt, độc tính tim, hoại tử tim, viêm cơ tim xuất huyết, sung huyết mũi, xơ phổi kẽ, vô kinh, không có tinh trùng, khối u thứ phát, phản vệ...

Lưu ý chung

• Cyclophosphamide là một thuốc rất độc có chỉ số điều trị thấp nên phải theo dõi sát sao trong quá trình sử dụng.

• Thận trọng đối với người bệnh bị nhiễm khuẩn, nấm, ký sinh trùng hoặc virus (thuỷ đậu, zona) đặc biệt những người đang dùng corticosteroid. 

• Thận trọng khi kê đơn cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng, giảm tiểu cầu, tế bào ung thư di căn vào tuỷ xương, từng xạ trị hoặc dùng các thuốc độc tế bào khác, suy gan/ thận.

• Cyclophosphamide có thể gây các phản ứng phản vệ có nguy cơ tử vong. Bệnh nhân có thể bị nhạy cảm chéo với các chất alkyl hóa khác.

• Cyclophosphamide có thể gây suy tủy (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), ức chế phản ứng miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng, đôi khi tử vong.

• Dùng cyclophosphamide cho người cắt bỏ tuyến thượng thận có thể tăng độc tính của cyclophosphamide. 

• Có thể bị viêm bàng quang xuất huyết, hoại tử ống thận, viêm bể thận, viêm niệu quản và tiểu máu, ngộ độc niệu gây tử vong, loét / hoại tử bàng quang tiến triển, xơ hóa/ co thắt và ung thư thứ phát khi điều trị bằng cyclophosphamide. 

• Cyclophosphamide có thể gây viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim, kèm tràn dịch màng ngoài tim và chèn ép tim dẫn đến suy tim sung huyết nặng, đôi khi gây tử vong. Đặc biệt thận trọng ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hoặc có tiền sử bệnh tim.

• Cyclophosphamide có thể gây viêm phổi và xơ phổi, tắc nghẽn tĩnh mạch phổi và các dạng nhiễm độc phổi khác, nguy cơ hình thành khối u thứ cấp.

• Cyclophosphamide có thể gây bệnh gan do tắc tĩnh mạch, chủ yếu ở bệnh nhân được điều trị tăng sinh tế bào để chuẩn bị ghép tủy xương kết hợp với chiếu xạ toàn thân, busulfan, hoặc các tác nhân khác. 

• Cyclophosphamide gây độc và đột biến gen ở cả tế bào sinh dưỡng và tế bào tinh trùng/ trứng. Cần tránh thai trong quá trình điều trị và sau khi ngừng điều trị 6 tháng đối với nam, 12 tháng đối với nữ. Cyclophosphamide cản trở quá trình sinh trứng và sinh tinh, có thể gây vô sinh ở cả hai giới. 

• Cyclophosphamide cản trở quá trình chữa lành vết thương.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại thai kỳ: D

Không nên chỉ định cyclophosphamide cho phụ nữ mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ vì nguy cơ gây sảy thai, biến dị và quái thai. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cyclophosphamide được bài tiết vào sữa mẹ và có thể gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm haemoglobin và tiêu chảy ở trẻ em nên chống chỉ định cho phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân đang điều trị bằng cyclophosphamide có thể bị buồn nôn, nôn, chóng mặt, mờ mắt, suy giảm thị lực, ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tránh thực hiện các hoạt động này khi không kiểm soát được triệu chứng.

Quá liều Cyclophosphamide và xử trí

Quá liều và độc tính

Độc tính nghiêm trọng nhất gồm: ức chế tủy xương, viêm bàng quang xuất huyết, ngộ độc tim (loạn nhịp và suy tim nặng). 

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Cần điều trị hỗ trợ toàn diện cho bệnh nhân. Chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả loại cyclophosphamide khỏi máu bằng phương pháp thẩm phân.

Quên liều và xử trí

• Thuốc viên: Uống một liều ngay khi nhớ ra. Nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên. Không dùng hai liều cùng một lúc. 

• Thuốc tiêm: Dùng trong bệnh viên với sự giúp đỡ của nhân viên y tế.