Cytarabine: Chống ung thư, chống chuyển hóa

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cytarabine (Cytarabin)

Loại thuốc

Chống ung thư, chống chuyển hóa, độc tế bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: Ống 100 mg/5 ml và ống 500 mg/10 ml.

Bột đông khô pha tiêm: Lọ 100 mg; 500 mg; 1 g hoặc 2 g (đóng kèm ống dung môi pha tiêm).

Liposom đông khô pha tiêm: Lọ 50 mg/5 ml (đóng kèm ống dung môi pha tiêm).

Cytarabine, phối hợp với một số thuốc chống ung thư khác như thioguanin và doxorubicin hay daunorubicin, được chỉ định chủ yếu để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và trẻ em.

Thuốc cũng được chỉ định cho các bệnh bạch cầu cấp khác (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho và giai đoạn cấp của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy). Tiêm trong ống tủy sống được dùng để phòng và điều trị bệnh bạch cầu màng não. Liều cao được chỉ định để điều trị một số trường hợp đặc biệt bệnh bạch cầu kháng thuốc với liều thông thường.

Dạng thuốc cytarabine trong liposom tiêm trong ống tủy sống được chỉ định điều trị u lympho màng não.

Cytarabine chất tương tự desoxycytosin nucleosid là một trong những chất chống chuyển hóa có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy.

Cytarabine có tác dụng chống ung thư thông qua cơ chế đặc hiệu đối với pha S của quá trình phân chia tế bào hoạt động (không có tác dụng trên pha nghỉ) và ức chế tổng hợp DNA kèm theo tác dụng kìm hãm hoặc diệt tế bào ung thư.

Hấp thu

Cytarabine không có tác dụng qua đường uống, chỉ dưới 20% liều được hấp thu qua đường tiêu hóa.

Khi truyền tĩnh mạch liên tục, thuốc đạt được nồng độ tương đối hằng định trong huyết tương trong 8 - 24 giờ.

Phân bố

Cytarabine phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể bao gồm gan, huyết tương, bạch cầu hạt ngoại vi.

Cytarabine có tỷ lệ gắn protein khoảng 15%, thể tích phân bố khoảng 0,7 lít/kg và độ thanh thải toàn phần khoảng 40 ml/phút/kg. Thuốc qua được nhau thai, nhưng không rõ cytarabine và chất chuyển hóa có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Cytarabine bị chuyển hóa nhanh và rộng chủ yếu ở gan (nhưng cũng có chuyển hóa tại thận, niêm mạc tiêu hóa, bạch cầu hạt và một ít tại các mô khác) bởi cytidin deaminase thành chất chuyển hóa không hoạt tính Ara-U.

Trong tế bào, cytarabine được chuyển hóa bởi deoxycytidin kinase và các nucleotide kinase khác thành cytarabin triphosphat (Ara-CTP) là dạng có hoạt tính. Ara-CTP sau đó bị bất hoạt bởi pyrimidin nucleoside deaminase thành dẫn xuất uraci

Thải trừ

Khoảng 70 - 80% liều dùng được bài xuất qua nước tiểu, trong đó 90% dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Ara-U và khoảng 10% dưới dạng cytarabin không bị chuyển hóa.

Tương tác với các thuốc khác

Khi 2 hay nhiều thuốc gây suy tủy (bao gồm cả chiếu tia) dùng đồng thời hoặc dùng liên tiếp với cytarabine, có thể xảy ra hiệp đồng, thuốc gây suy tủy mạnh hơn, do đó cần giảm liều cytarabine.

Có trường hợp dùng đồng thời cyclophosphamid với cytarabine liều cao để chuẩn bị ghép tủy đã gây tăng bệnh cơ tim dẫn đến tử vong.

Sử dụng cytarabine 48 giờ trước hoặc 10 phút sau khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate có thể gây tác dụng hiệp đồng.

Khi dùng đồng thời, fludarabin làm tăng nồng độ cytarabine trong tế bào.

Tránh dùng đồng thời các chất gây độc tế bào với clozapin vì làm tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.

Nên cẩn thận khi dùng cytarabine cùng với một vaccin, đặc biệt là với vắc xin virus sống vì cytarabine có thể làm suy giảm các cơ chế phòng vệ bình thường của cơ thể và sẽ làm giảm đáp ứng của kháng thể ở người bệnh đối với vắc xin. Khi bệnh bạch cầu đã thuyên giảm chỉ nên tiêm chủng vắc xin sống ít nhất 3 tháng sau đợt điều trị hóa chất lần cuối.

Cytarabine tương tác với gentamicin. 

Trong khi điều trị với fluorocytosin, cytarabine ức chế tác dụng của thuốc này do làm giảm nồng độ trong huyết tương của fluorocytosin.

Các chất gây độc tế bào, trong đó có cytarabine làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa của digoxin. 

Các chất gây độc tế bào cũng có thể làm giảm hấp thu phenytoin.

Tương kỵ thuốc 

Mặc dù trong y văn đã ghi cytarabine tương kỵ với dung dịch fluorouracil và methotrexate nhưng một số nghiên cứu cho thấy cytarabine vẫn bền vững trong vài giờ khi hòa lẫn với methotrexate.

Đối với những người bệnh mẫn cảm với các chế phẩm chứa cytarabine.

Không dùng cho người nhiễm khuẩn màng não hoạt động.

Người lớn

Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy: 

Điều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp:

Liều đơn trị liệu dạng thuốc thông thường: Truyền liên tục 6 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/m2/ngày, trong 5 ngày, các đợt điều trị cách nhau 2 tuần. Khi điều trị kết hợp với thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 - 6 mg/kg/ngày (100 - 200 mg/m2/ngày) hoặc chia thành 2 - 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 - 10 ngày hay hàng ngày cho tới khi bệnh thuyên giảm. Liều duy trì, mặc dù có thay đổi, nhưng thường tiêm bắp hay dưới da một liều 1 - 1,5 mg/kg cách nhau 1 - 4 tuần.

Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1 - 6 mg/kg hoặc 70 – 200 mg/m2/ngày trong 2 - 5 ngày.

Điều trị u lympho không Hodgkin trơ thuốc:

Một phác đồ hay dùng là 2 - 3 g/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 - 3 giờ, cách 12 giờ một lần truyền, trong 2 đến 6 ngày (nghĩa là từ 4 - 12 liều).

Điều trị bệnh bạch cầu màng não và ung thư màng não:

Tiêm trong ống tủy sống dạng cytarabine thông thường với liều phổ biến là 30 mg/m2 một lần, cách nhau 4 ngày.

Điều trị u lympho màng não dùng dạng cytarabine trong liposom tiêm trong ống tủy sống:

tiêm chậm trực tiếp vào khoang não thất hoặc chọc tủy sống vùng thắt lưng (1 đến 5 phút), điều trị cảm ứng 50 mg/lần, cách nhau 14 ngày, dùng 2 liều (tuần 1 và 3). 

Điều trị củng cố: 3 liều, mỗi liều cách nhau 14 ngày (tuần 5, 7 và 9), sau đó thêm 1 liều vào tuần 13. 

Điều trị duy trì: 4 liều, mỗi liều cách nhau 28 ngày (tuần 17, 21, 25 và 29). Khi thấy xuất hiện độc tính trên thần kinh liên quan đến thuốc, giảm liều xuống 25 mg. Ngừng dùng thuốc nếu độc tính vẫn còn. Bệnh nhân nên dùng dexamethasone với liều 4 mg/lần, 2 lần/ngày (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) khi bắt đầu một chu trình điều trị bằng cytarabine trong liposom. Sau khi tiêm trong tủy sống, người bệnh nên nằm yên khoảng 1 giờ.

Trẻ em 

Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy: 

Điều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp:

Liều đơn trị liệu dạng thuốc thông thường: Truyền liên tục 6 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/m2/ngày, trong 5 ngày, các đợt điều trị cách nhau 2 tuần. Khi điều trị kết hợp với thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 - 6 mg/kg/ ngày (100 - 200 mg/m2/ngày) hoặc chia thành 2 - 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 - 10 ngày hay hàng ngày cho tới khi bệnh thuyên giảm. Liều duy trì, mặc dù có thay đổi, nhưng thường tiêm bắp hay dưới da một liều 1 - 1,5 mg/kg cách nhau 1 - 4 tuần.

Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1 - 6 mg/kg hoặc 70 – 200 mg/m2/ngày trong 2 - 5 ngày.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy gan

Điều trị u lympho màng não dùng dạng cytarabine trong liposom tiêm trong ống tủy sống:

Nếu có tăng transaminase hoặc bilirubin > 2 mg/dl nên giảm liều xuống một nửa, sau đó nếu hết biểu hiện độc tính trên gan có thể tăng liều lên.

Thường gặp 

Sốt.

Thiếu máu, bệnh nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Liệt 2 chi dưới khi tiêm vào trong ống tủy sống, viêm dây thần kinh, chóng mặt, kích động, trầm cảm, lo âu.

Biếng ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó nuốt, trĩ, viêm niêm mạc.

Ban đỏ, phát ban, ngứa, viêm mạch, rụng tóc.

Viêm tĩnh mạch huyết khối, chậm nhịp tim, ngất.

Yếu cơ, dáng đi bất thường, đau chi, run, giảm phản xạ, đau khớp, cứng cổ, bệnh thần kinh ngoại vi.

Nhiễm trùng đường tiểu, tiểu tiện không tự chủ được, bí tiểu.

Mất nước, giảm kali, tăng đường huyết.

Những phản ứng gan hồi phục, tăng các transaminase.

Viêm kết mạc xuất huyết hồi phục, nhìn mờ.

Khó thở, ho.

Ít gặp 

Đau đầu.

Viêm dây thần kinh.

Với liều cao: Hội chứng tiểu não, thay đổi nhân cách, ngủ gà và hôn mê. Co giật sau khi tiêm vào trong ống tủy sống.

Đau cơ.

Viêm màng ngoài tim.

Viêm mô dưới da ở chỗ tiêm, loét da, mày đay.

Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.

Viêm tụy cấp.

Hiếm gặp

Suy thận, bí tiểu.

Không xác định tần suất 

Phản ứng phản vệ, dị ứng phù nề.

Lưu ý chung

Cytarabine là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị hẹp. Đáp ứng điều trị thường đi liền với độc tính. Phải dùng thuốc dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc chống ung thư.

Cytarabine là một thuốc ức chế mạnh tủy xương, vì vậy, cần thận trọng đối với những người bệnh bị suy tủy từ trước do thuốc.

Cytarabine có thể gây tăng acid uric huyết do hủy nhanh các tế bào ung thư. Phải giám sát acid uric huyết của người bệnh.

Định kì kiểm tra chức năng gan, thận trong quá trình điều trị bằng cytarabine.

Khi điều trị liều cao, nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ ở thần kinh trung ương sẽ cao đối với những người bệnh đã điều trị từ trước bằng hóa chất qua tiêm trong ống tủy sống hay đã được xạ trị, vì vậy không nên dùng quá liều 2 g/m2 mỗi lần, tiêm truyền từ 1 đến 3 giờ, mỗi lần cách nhau 12 giờ, cho tới 12 lần.

Cần tránh điều trị cytarabine đồng thời với truyền bạch cầu hạt vì sẽ gây suy hô hấp nặng.

Không bao giờ được dùng các yếu tố tăng trưởng như GCSF (yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt) trước hay trong thời gian hóa trị liệu chống ung thư vì chúng kích thích tiêu diệt các tế bào ở người bệnh. Do đó, chỉ được dùng các yếu tố kích thích tăng sinh này sau khi kết thúc dùng thuốc chống ung thư.

Khi dùng dạng cytarabine trong liposom, người bệnh cần phải được thông báo trước về tác dụng không mong muốn có thể gặp phải bao gồm đau đầu, nôn, buồn nôn, sốt cũng như dấu hiệu và triệu chứng sớm của ngộ độc thần kinh. Nên dùng dexamethason đồng thời khi khởi đầu mỗi chu trình điều trị bằng cytarabin trong liposom.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Cytarabine rất độc cho thai trong 3 tháng đầu thai kỳ, vì vậy được chỉ định nghiêm ngặt sau khi đã cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ đối với con. Phụ nữ trong độ tuổi sinh nở cần được cảnh báo tránh mang thai trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu tin cậy về lượng cytarabine trong sữa mẹ. Tuy nhiên do độc tính cao, không nên cho con bú trong thời gian đang điều trị bằng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Cytarabine không có ảnh hưởng đến chức năng trí tuệ hoặc hoạt động tâm thần. Tuy nhiên, bệnh nhân đang hóa trị có thể bị suy giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Cytarabine và xử trí

Quá liều và độc tính

Gây độc quá mức không hồi phục cho hệ thần kinh trung ương và tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Để xử lý trường hợp quá liều và nhiễm độc cytarabine, cần phải ngừng điều trị, sau đó giải quyết vấn đề suy tủy bao gồm truyền máu toàn phần hay truyền tiểu cầu và điều trị bằng kháng sinh.

Không có thuốc giải độc khi dùng quá liều cytarabine, chủ yếu là điều trị hỗ trợ và duy trì chức năng sống cho người bệnh.

Quên liều và xử trí

Tham khảo ý kiến của chuyên gia chăm sóc sức khỏe.