Meropenem: Kháng sinh nhóm carbapenem, họ beta-lactam

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Meropenem

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm carbapenem, họ beta-lactam

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ bột pha tiêm chứa meropenem trihydrat tương đương với 500 mg, 1g meropenem khan

Chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm và Gram dương nhạy cảm với thuốc ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên. Bao gồm: 

• Viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện), viêm phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ nang.
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng.
• Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng.
• Nhiễm khuẩn trong và sau cuộc đẻ.
• Nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da có biến chứng.
• Viêm màng não nhiễm khuẩn cấp tính.
• Bệnh nhân sốt do giảm bạch cầu.

Meropenem là một kháng sinh tổng hợp nhóm carbapenem, có cấu trúc và tác dụng dược lý tương tự các thuốc trong nhóm là imipenem và ertapenem. Khác với imipenem, meropenem bền vững với tác dụng thủy phân của dehydropeptidase 1 (DHP-1) có ở vi nhung mao của tế bào ống lượn gần của thận, vì vậy không cần dùng cùng với chất ức chế DHP-1 như cilastatin.

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sự tổng hợp vách tế bào bằng cách thấm qua thành tế bào của hầu hết vi khuẩn Gram âm và Gram dương, gắn vào các protein liên kết penicillin (PBP) và làm bất hoạt các protein này. Thuốc có ái lực mạnh nhất với PBP 2, 3 và 4 của Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa, PBP 1, 2 và 4 của Staphylococcus aureus. Nồng độ diệt khuẩn điển hình gấp một hoặc hai lần nồng độ kìm khuẩn, ngoại lệ với Listeria monocytogenes, nồng độ diệt khuẩn chưa được xác định. 

Meropenem bền vững với nhiều loại beta-lactamase (bao gồm penicilinase, cephalosporinase và beta-lactamase phổ rộng; nhưng không bền với tác dụng thủy phân của metallo-beta lactamase. 

Phổ tác dụng của meropenem tương tự như imipenem bao gồm hầu hết các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và một số vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên tác dụng của meropenem có phần mạnh hơn so với imipenem trên Enterobacteriaceae và có phần kém hơn imipenem trên vi khuẩn Gram dương.

Meropenem có tác dụng trên in vitro và trên lâm sàng với các vi khuẩn sau đây: Vi khuẩn Gram dương hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Streptococcus pneumoniae (chủng nhạy cảm penicilin), S. pyogenes, S. agalactiae, Staphylococcus aureus (kể cả các chủng tiết beta-lactamase, không bao gồm các chủng kháng oxacilin/methicilin), Enterococcus faecalis (không bao gồm chủng kháng vancomycin) và S.viridans. Vi khuẩn Gram âm hiếu khí và hiếu khí không bắt buộc: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (kể cả chủng tiết beta-lactamase), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis và Pseudomonas aeruginosa. Các vi khuẩn kị khí: Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron và Peptostreptococcus.

Kháng chéo có thể xảy ra giữa meropenem và các kháng sinh carbapenem khác. Cơ chế kháng thuốc có thể là: Giảm tính thấm của màng ngoài vi khuẩn Gram âm (do giảm sản xuất porin); giảm ái lực đối với PBP; tăng vận chuyển tích cực thuốc ra ngoài tế bào vi khuẩn; sản xuất beta lactamase có thể thủy phân các carbapenem. Không có kháng chéo giữa meropenem và các kháng sinh họ quinolon, aminosid, macrolid và tetracyclin. Tuy nhiên, một số chủng vi khuẩn có thể kháng nhiều hơn một nhóm kháng sinh do cơ chế giảm tính thấm màng tế bào và/hoặc tăng vận chuyển thuốc ra ngoài.

Hấp thu

Sau khi tiêm tĩnh mạch meropenem với liều 0,5 g và 1 g trong thời gian 5 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương ứng khoảng 50 microgram/ml và 112 microgram/ml. Truyền tĩnh mạch với liều tương đương 30 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương ứng khoảng 23 microgram/ml và 49 microgram/ml. Meropenem có nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 1 giờ, thời gian này có thể tăng ở bệnh nhân suy thận và tăng một ít đối với trẻ em.

Phân bố

Meropenem được phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể kể cả dịch não tủy và mật. Thuốc gắn kết khoảng 2% với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Meropenem có 1 chất chuyển hóa là ICI-213689, không có hoạt tính và được bài tiết trong nước tiểu.

Thải trừ

Thuốc bền hơn với men delhydropeptidase 1 ở thận so với imipenem và được bài tiết chủ yếu trong nước tiểu bằng cách bài tiết ở ống thận và lọc qua cầu thận.

Khoảng 70% liều sử dụng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi trong 12 giờ và nồng độ trong nước tiểu trên 10 microgram/ml được duy trì trong 5 giờ sau khi tiêm 1 liều 0,5 g. Meropenem được loại bỏ bởi thẩm tách máu.

Tương tác với các thuốc khác

Aminoglycosid: Tương tác dược lực học, hiệp đồng tác dụng trên vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa.

Probenecid: Probenecid làm giảm bài tiết meropenem qua ống thận, làm tăng nồng độ thuốc trong máu và kéo dài thời gian thải trừ thuốc. Nên tránh sử dụng đồng thời.

Acid valproic: Meropenem làm giảm nồng độ acid valproic xuống dưới giới hạn điều trị mong muốn, cần thận trọng khi dùng phối hợp.

Thuốc chống đông máu dùng đường uống: Meropenem có thể làm tăng tác dụng chống đông của warfarin khi dùng đồng thời, cần thận trọng.

Tương kỵ thuốc 

Ngoài dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% nêu trên, không được trộn meropenem với bất kỳ thuốc nào khác.

Quá mẫn với meropenem hoặc carbapenem. 

Có tiền sử bị phản ứng phản vệ khi dùng beta-lactam.

Liều dùng

Người lớn

Viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện), nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn trong và sau khi sinh con, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da: 500 mg hoặc 1 g, mỗi 8 giờ.

Viêm phế quản phổi ở bệnh nhân xơ hang, viêm màng não: 2 g mỗi 8 giờ.

Bệnh nhân sốt do giảm bạch cầu: 1 g mỗi 8 giờ.

Trẻ em 

Trẻ từ 3 tháng đến 11 tuổi, cân nặng dưới 50 kg:

• Viêm phổi (viêm phổi cộng đồng hoặc mắc phải tại bệnh viện), nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn trong và sau cuộc đẻ, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da: 10 mg/kg hoặc 20 mg/kg, mỗi 8 giờ.
• Viêm phế quản phổi ở bệnh nhân xơ hang, viêm màng não: 40 mg/kg, mỗi 8 giờ.
• Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu: 20 mg/kg, mỗi 8 giờ.

Trẻ cân nặng từ 50 kg trở lên: Dùng liều như người lớn.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy thận:

• Cần giảm liều meropenem khi dùng cho bệnh nhân có Clcr ≤ 50 ml/phút. Bệnh nhân có Clcr từ 26 - 50 ml/phút dùng liều thông thường mỗi 12 giờ, từ 10 - 25 ml/phút dùng nửa liều thông thường mỗi 12 giờ và dưới 10 ml/phút dùng nửa liều thông thường mỗi 24 giờ.
• Vì meropenem bị thải loại trong khi thẩm tách máu nên cần đưa thêm thuốc sau mỗi lần thẩm tách máu.
• Chưa có kinh nghiệm về sử dụng meropenem ở bệnh nhân nhi bị suy thận.

Bệnh nhân suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều meropenem.

Nguời cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều nếu Clcr ≥ 50 ml/phút.

Cách dùng

Meropenem được sử dụng theo đường tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.

Thường gặp 

Tăng tiểu cầu.

Đau đầu.

Táo bón, tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đau bụng.

Tăng transminase, phosphatase kiềm, lactic dehydrogenase huyết thanh.

Mẩn, ngứa. Viêm, đau tại chỗ tiêm.

Ít gặp 

Nhiễm nấm Candida ở miệng và âm đạo.

Giảm bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Dị cảm. Mày đay.

Tăng bilirubin huyết thanh.

Tăng urê và creatinin máu.

Tại chỗ tiêm: Viêm tĩnh mạch huyết khối.

Hiếm gặp

Mất bạch cầu hạt, thiếu máu tan máu. 

Phù Quincke, phản ứng phản vệ.

Co giật.

Viêm đại tràng do dùng kháng sinh.

Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell.

Lưu ý chung

Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân quá mẫn với kháng sinh nhóm beta-lactam (bao gồm các penicilin, cephalosporin), do tăng nguy cơ xảy ra phản ứng phản vệ đe dọa tính mạng.

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với nhiều dị nguyên khác nhau cũng tăng nguy cơ bị phản ứng quá mẫn đe dọa tính mạng với beta-lactam. 

Không nên sử dụng đồng thời meropenem với probenecid. Thận trọng khi sử dụng đồng thời với acid valproic hoặc divalproat natri.

Cần giảm liều khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận (Clcr ≤ 50 ml/phút trở xuống). Giảm tiểu cầu đã được báo cáo ở bệnh nhân suy thận sử dụng meropenem. 

Co giật và các phản ứng bất lợi trên thần kinh trung ương đã được báo cáo khi sử dụng meropenem, nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân sẵn có bệnh ở hệ thống thần kinh trung ương (ví dụ như tổn thương não, tiền sử động kinh) hoặc bị viêm màng não do vi khuẩn, và/hoặc suy chức năng thận. Cần giảm liều hoặc ngừng dùng meropenem.

Sử dụng kháng sinh kéo dài có thể làm quá phát các loại nấm và vi khuẩn không nhạy cảm. Viêm đại tràng giả mạc và tiêu chảy liên quan đến C. difficile đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng meropenem. Vì vậy cần theo dõi và có chẩn đoán phù hợp nếu bệnh nhân bị tiêu chảy trong hoặc sau khi điều trị bằng meropenem.

Cần theo dõi chức năng gan định kỳ khi sử dụng meropenem, đặc biệt ở các bệnh nhân đã có bệnh gan từ trước vì meropenem có thể gây độc gan.

Sử dụng meropenem có thể gây dương tính giả khi làm test Coomb trực tiếp hoặc gián tiếp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không tìm thấy bằng chứng là meropenem làm giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại với thai động vật. Chưa có các nghiên cứu có đối chứng được thực hiện trên phụ nữ có thai và không rõ thuốc có gây hại cho thai nhi hay không. Cần thận trọng tránh dùng meropenem cho phụ nữ mang thai, chỉ sử dụng sau khi cân nhắc kỹ, thấy lợi ích vượt trội nguy cơ. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Nên tránh sử dụng meropenem cho phụ nữ nuôi con bú. 

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần lưu ý rằng meropenem có thể gây nhức đầu, rối loạn cảm giác tê liệt và co giật.

Quá liều Meropenem và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều meropenem thường liên quan đến sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận mà không hiệu chỉnh liều phù hợp. Biểu hiện khi sử dụng quá liều chính là các tác dụng phụ của thuốc, thường sẽ giảm bớt hoặc hết khi ngừng thuốc hoặc giảm liều. 

Cách xử lý khi quá liều

Có thể cần điều trị triệu chứng khi quá liều meropenem. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, meropenem sẽ nhanh chóng thải trừ qua thận. Thẩm tách máu giúp thải trừ meropenem và các chất chuyển hóa của thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.