Temozolomide: Thuốc hoá trị liệu uống trị ung thư não

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Temozolomide (Temozolomid)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg

Lọ thuốc tiêm: 100 mg

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (glioblastoma multiforme):

Temozolomide được dùng kết hợp với xạ trị để điều trị cho người lớn mới được chẩn đoán u nguyên bào đệm đa hình và dùng để điều trị duy trì.

U tế bào hình sao mất biệt hóa (anaplastic astrocytoma):

Temozolomide được dùng để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa kháng thuốc ở người lớn, giai đoạn bệnh tiến triển sau điều trị khởi đầu bằng nitrosoure và procarbazin.

Temozolomide là thuốc chống ung thư, dẫn xuất từ imidazotetrazin.

Temozolomide là một tiền thuốc không có tác dụng dược lý cho tới khi bị thủy phân in vivo thành chất chuyển hóa có hoạt tính của temozolomide là 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) tác dụng lên nhiều pha của chu kì tế bào. MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, tại vị trí O6 và N7 của guanin trong AND.

Hấp thu thuốc

Temozolomide hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng theo đường uống xấp xỉ 100%. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu.

Phân bố

Thể tích phân bố của thuốc mẹ là 0,4 lít/kg, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 15%. Thuốc xâm nhập tốt qua hàng rào máu não nhưng chưa rõ có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Temozolomide là tiền thuốc, được biến đổi nhanh nhờ quá trình thủy phân không thông qua enzym tại pH sinh lý thành MTIC. Sau đó, MTIC được thủy phân tiếp thành 5 aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) và chuyển thành methyl hydrazin.

Cytocrom P450 có vai trò không đáng kể trong quá trình chuyển hóa của temozolomide và MTIC.

Thải trừ

Sau 7 ngày, khoảng 38% liều dùng được thải trừ, chủ yếu qua nước tiểu và khoảng dưới 1% qua phân. Nửa đời của temozolomide khoảng 1,8 giờ; nửa đời biểu kiến của các chất

chuyển hóa MTIC và AIC lần lượt là 2,1 và 2,6 giờ

Tương tác Temozolomide với các thuốc khác:

• Temozolomide có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp temozolomide với natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có temozolomide) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.
• Valproate làm tăng nồng độ huyết tương của temozolomide.
• Trastuzumab cũng có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của temozolomide.
• Temozolomide có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin bất hoạt. Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của temozolomide.
• Co-trimoxazole sử dụng với temozolomide: Độc tính huyết học có thể xảy ra (thiếu máu bất sản).

Mẫn cảm với temozolomide, dacarbazine và bất kì thành phần nào của thuốc.

Suy tủy nặng.

Cách dùng Temozolomide

Temozolomide được dùng theo đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

Liều dùng thuốc Temozolomide

Người lớn

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình:

Giai đoạn phối hợp:

• Để phối hợp với xạ trị, liều điều trị khởi đầu theo đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch của temozolomide là 75 mg/m2 bề mặt da/ngày, trong 42 ngày, phối hợp với xạ trị tại chỗ (60 Gy cho làm 30 phân đoạn). 
• Nên làm xét nghiệm công thức máu trước và trong quá trình điều trị (hàng tuần) bằng temozolomide. Tiêu chí quyết định tiếp tục dùng thuốc bao gồm: Bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100000/mm2 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Nếu đạt, nên thực hiện trị liệu bằng temozolomide liên tục hàng ngày trong 42 ngày (có thể lên tới 49 ngày).
• Nên tạm ngừng điều trị bằng temozolomide nếu ANC trong khoảng 500 - 1499/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu trong khoảng 10000 - 99000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 2 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Có thể dùng thuốc trở lại khi tất cả các tiêu chí trên đều đạt yêu cầu.
• Ngừng hẳn việc dùng thuốc khi ANC < 500/mm3, số lượng tiểu cầu < 10000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 và 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Những bệnh nhân có bất kỳ biểu hiện độc tính nào mô tả ở trên sẽ không được dùng các chế độ trị liệu phối hợp có chứa temozolomid và không được phép áp dụng trị liệu duy trì.

Giai đoạn duy trì:

• 4 tuần sau khi bệnh nhân hoàn thành trị liệu phối hợp, bắt đầu tiến hành điều trị duy trì, gồm tới 6 chu trình nếu dung nạp được. Trong thời kỳ điều trị duy trì, liều temozolomide cho ngày 1 lần trong 5 ngày, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày trong
• 1 chu trình 28 ngày.
• Chu trình 1 dùng liều khởi đầu uống hoặc tiêm tĩnh mạch 150 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, 5 ngày liên tục, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày.
• Liều của chu trình tiếp theo được xác định dựa trên độc tính của thuốc.
• Xét nghiệm công thức máu trước khi điều trị vào ngày 1 và vào ngày 22 (21 ngày sau khi dùng liều temozolomid đầu tiên) và sau đó theo dõi hàng tuần. Không dùng thuốc tiếp nếu không đạt tiêu chí: ANC ≥ 1500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100000/mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
• Đối với người đạt được các tiêu chí sau chu trình 1, có thể tăng liều lên 200 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, dùng 5 ngày liên tục cho chu trình 2 và duy trì mức liều này cho các chu trình tiếp theo nếu đạt tiêu chí dùng thuốc.
• Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính của thuốc trong chu trình 1, không nên tăng liều ở chu trình 2 cũng như các chu trình tiếp theo. Nếu có bất kì độc tính nào sau đây, nên giảm 50 mg/m2 cho mức liều temozolomid hàng ngày (ví dụ từ 150 mg/m2 xuống 100 mg/m2, hoặc từ 200 mg/m2 xuống 150 mg/m2) đối với chu trình tiếp theo: ANC < 1000/mm3, số lượng tiểu cầu < 50000/mm3, hoặc hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Cần phải dựa trên mức thấp nhất của công thức máu và độc tính nặng nhất không phải trên hệ tạo máu của chu trình trước để giảm liều cho chu trình tiếp theo.

U tế bào hình sao mất biệt hóa:

Liều khởi đầu: 150 mg/m2/ngày trong 5 ngày, lặp lại liều cách nhau 28 ngày.

Các liều tiếp theo:

• 100 - 200 mg/m2/ngày trong 5 ngày cho mỗi chu trình điều trị, dựa dung nạp huyết học.
• ANC < 1000/mm3 hoặc tiểu cầu < 50000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1500/mm3 và tiểu cầu > 100000/mm3, giảm liều khoảng 50 mg/m2/ngày cho chu trình sau.
• ANC từ 1000 - 1500/mm3 hoặc tiểu cầu 50000 - 100000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1500/mm3 và tiểu cầu > 100000, duy trì liều khởi đầu.
• ANC > 1500/mm3 và tiểu cầu > 100000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Tăng liều tới hoặc duy trì liều 200 mg/m2/ngày cho chu trình sau.

Trẻ em 

Trẻ 3 tuổi trở lên bị u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển

Một chu kỳ điều trị bao gồm 28 ngày.

Ở những bệnh nhân trước đây chưa được điều trị bằng hóa trị liệu, thuốc được dùng đường uống với liều 200 mg/m2 ngày một lần trong 5 ngày đầu tiên, sau đó gián đoạn điều trị 23 ngày (tổng cộng 28 ngày).

Ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng hóa trị liệu trước đó, liều khởi đầu là 150 mg/m2 x 1 lần/ngày, được tăng lên trong chu kỳ thứ hai lên 200 mg/m2 x 1 lần/ngày, trong 5 ngày nếu không có độc tính về huyết học

Đối tượng khác 

Sử dụng thận trọng đối với người suy gan và suy thận nặng. Đối với người suy gan nhẹ và vừa, dược động học của thuốc tương tự như người bình thường.

Thường gặp 

Nhiễm trùng, herpes zoster, viêm họng, nhiễm nấm Candida miệng.

Giảm bạch cầu do sốt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch huyết, giảm bạch cầu, thiếu máu, mệt mỏi.

Dị ứng.

Chán ăn, tăng đường huyết.

Co giật, liệt nửa người, mất ngôn ngữ/loạn ngôn ngữ, nhức đầu.

Tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, nôn.

Phát ban, rụng tóc.

Ít gặp 

Hội chứng loạn sản tủy (MDS), khối u ác tính thứ phát, bao gồm bệnh bạch cầu dòng tủy.

Giảm tiểu cầu kéo dài, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, chấm xuất huyết.

Hạ kali máu, tăng phosphatase kiềm.

Rối loạn hành vi, không nhạy cảm, ảo giác, thờ ơ. Trạng thái động kinh, liệt nửa người, rối loạn ngoại tháp, rối loạn nhịp tim, dáng đi bất thường, tăng mê, rối loạn cảm giác, phối hợp bất thường.

Hiếm gặp

Ban đỏ.

Lưu ý chung

Cần định kì kiểm tra công thức máu, điều chỉnh liều, tạm ngừng hoặc ngừng trị liệu để giảm độc tính của thuốc.

Có thể gặp viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii), nguy cơ gia tăng khi chế độ điều trị có chứa corticoid hoặc khi dùng thuốc dài ngày. Giám sát chặt chẽ khả năng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) trên tất cả bệnh nhân.

Cần phải điều trị dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở những bệnh nhân xạ trị kết hợp với phác đồ dùng temozolomide 42 ngày, tiếp tục dự phòng trên những bệnh nhân bị giảm lympho bào cho đến khi cải thiện (cấp độ 1 hoặc hơn).

Đã có báo cáo về khả năng tái hoạt động của viêm gan virus B gây tử vong trên người dùng temozolomide để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Cần sàng lọc viêm gan và dùng thuốc kháng virus điều trị dự phòng cho bệnh nhân dùng temozolomide.

Các trường hợp hội chứng loạn sản tủy và các khối u ác tính thứ phát, bao gồm cả bệnh bạch cầu dòng tủy, cũng rất hiếm khi được báo cáo.

Dự phòng chống nôn được khuyến cáo trước khi dùng liều ban đầu của giai đoạn đồng thời và được khuyến cáo mạnh mẽ trong giai đoạn đơn trị liệu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc có thể gây độc cho bào thai. Trên động vật thí nghiệm, thuốc gây dị tật thai và độc phôi ở mức liều thấp hơn liều dùng trên người. Không nên mang thai trong thời gian điều trị. Nếu dùng thuốc trong thời kì mang thai, phải cảnh báo nguy cơ tổn hại đến thai nhi.

Đối với nam giới, tránh có con ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng temozolomide.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ temozolomide có phân bố vào sữa mẹ hay không. Nên ngừng nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian dùng thuốc vì khả năng nguy cơ trên nhũ nhi.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và vận hành máy do mệt mỏi và buồn ngủ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các phản ứng ngoại ý được báo cáo là giảm tiểu cầu, sốt nóng, suy đa cơ quan và tử vong. 

Có báo cáo về những bệnh nhân đã dùng quá liều khuyến cáo trong hơn 5 ngày điều trị (lên đến 64 ngày) với các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm ức chế tủy xương, có hoặc không nhiễm trùng, trong một số trường hợp nghiêm trọng và kéo dài và dẫn đến tử vong.

Cách xử lý khi quá liều Temozolomide

Cần đánh giá huyết học. Các biện pháp hỗ trợ cần được cung cấp khi cần thiết.