Thuốc Terlipressin: Chữa giãn tĩnh mạch thực quản xuất huyết

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Terlipressin acetate.

Loại thuốc

Vasopressin và chất tương tự .

Dạng thuốc và hàm lượng

• Bột (1mg) và dung môi cho dung dịch tiêm (1 ml dung dịch đã pha chứa 0,2 mg terlipressin acetate).
• Dung dịch tiêm 0,12 mg/ml (Một ống chứa 1mg terlipressin acetate trong 8,5ml dung dịch để tiêm).
• Dung dịch tiêm 0.2 mg/ml (Ống 5ml chứa 1 mg terlipressin acetate).

• Điều trị xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản.
• Điều trị bệnh nhân mắc hội chứng gan thận (HRS) type 1 đang tích cực xem xét để ghép gan.

Terlipressin ức chế sự gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa đồng thời làm giảm lưu lượng tuần hoàn đến tĩnh mạch cửa. Terlipressin làm co cơ trơn thực quản gây ra sự đè ép liên tục các tĩnh mạch thực quản.

Terlipressin ở dạng tiền hormone không có hoạt tính sẽ từ từ giải phóng lysine-vasopressin có hoạt tính sinh học. Quá trình chuyển hóa thải trừ diễn ra đồng thời và trong khoảng thời gian từ 4 - 6 giờ. Do đó, nồng độ được duy trì liên tục trên liều hiệu quả tối thiểu và dưới nồng độ độc hại.

Hấp thu

Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch 100%.

Phân bố

Nồng độ ước tính của lysine-vasopressin cho thấy nó xuất hiện đầu tiên trong huyết tương

khoảng 30 phút sau khi dùng terlipressin với nồng độ đỉnh xảy ra từ 60 đến 120 phút. Terlipressin cũng đã được thấy phân bố vào dịch màng bụng, đạt đến nồng độ cân bằng với huyết tương sau 60 phút.

Chuyển hóa và thải trừ

Sau khi được tiêm tĩnh mạch bolus, terlipressin thải trừ theo dược động học bậc hai. Thời gian bán thải trong huyết tương được tính bằng 8-12 phút trong pha phân bố và 50-80 phút trong pha thải trừ. Sự giải phóng lysine-vasopressin được duy trì trong ít nhất 180 phút. 

Do sự phân cắt của các nhóm glycyl từ terlipressin, lysine-vasopressin được giải phóng chậm và đạt nồng độ tối đa sau 120 phút. Nước tiểu chỉ chứa 1% terlipressin dưới dạng không đổi, cho thấy sự chuyển hóa gần như hoàn toàn bởi endopeotidase và exopeptidase của gan và thận.

Tương tác với các thuốc khác

Terlipressin làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc chẹn β không chọn lọc trên tĩnh mạch cửa. Điều trị đồng thời với các thuốc được biết là gây ra nhịp tim chậm (ví dụ như propofol, sufentanil) có thể gây ra nhịp tim chậm nghiêm trọng.

Terlipressin có thể gây rối loạn nhịp thất bao gồm cả Torsade de pointes. Do đó, cần hết sức thận trọng khi sử dụng terlipressin ở những bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc có thể kéo dài khoảng QT, chẳng hạn như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, erythromycin, một số thuốc kháng histamin và thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc các thuốc có thể gây hạ kali huyết hoặc hạ kali máu (ví dụ một số thuốc lợi tiểu).

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào trong thành phần của terlipressin (Mannitol Acetic acid).
• Phụ nữ có thai.
• Những bệnh nhân đang mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ.

Người lớn

Điều trị xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản

Chỉ sử dụng đường tiêm tĩnh mạch.

Ban đầu dùng 1-2 mg terlipressin acetate (tương đương với 1-2 lọ Variquel).

Tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể của bệnh nhân, liều có thể được điều chỉnh như sau:

• Cân nặng dưới 50 kg: 1 mg.
• Cân nặng 50 kg đến 70 kg: 1,5 mg.
• Cân nặng vượt quá 70 kg: 2 mg.

Sau khi tiêm lần đầu, có thể giảm liều xuống 1 mg sau mỗi 4 đến 6 giờ.

Liều tối đa hàng ngày là 120 μg/kg thể trọng. 

Điều trị được giới hạn trong 2-3 ngày tuỳ thuộc vào diễn biến của bệnh.

Việc tiêm tĩnh mạch nên được tiêm trong khoảng thời gian một phút.

Điều trị hội chứng gan thận (HRS)

Liều 0,85 mg mỗi 6 giờ bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm trong 7 đến 14 ngày (dùng kết hợp với albumin 20% 100 mL, hai lần mỗi ngày trong 7 đến 14 ngày).

Nếu creatinin huyết thanh (SCr) không giảm ít nhất 30% so với giá trị ban đầu sau 3 ngày,

Có thể tăng liều lên tối đa 1,7 mg terlipressin mỗi 6 giờ. Tuy nhiên, khuyến cáo rằng không nên tăng liều ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch nặng từ trước hoặc trong trường hợp có một sự kiện bất lợi đang diễn ra, ví dụ: phù phổi, thiếu máu cục bộ.

Điều trị nên được tiếp tục cho đến khoảng 2 ngày sau khi bệnh nhân đạt được sự đảo ngược HRS (SCr nhỏ hơn hoặc bằng 132,6 µmol / L) hoặc ngừng nếu bệnh nhân được lọc máu hoặc gan cấy ghép hoặc nếu SCr vẫn bằng hoặc cao hơn mức cơ bản sau 7 ngày điều trị.

Các phản ứng có hại của thuốc có thể yêu cầu gián đoạn tạm thời và / hoặc giảm liều. Khi các phản ứng có hại trên đã được xử lý, terlipressin có thể bắt đầu lại với mức liều thấp hơn  hoặc ở giãn khoảng cách dùng thuốc (ví dụ, cứ 8 - 12 giờ một lần). Liều thấp nhất được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng dao động từ 1,7 đến 2,55 mg terlipressin/ngày. Liều tối đa được nghiên cứu (nghiên cứu TAHRS) là 1,7 mg terlipressin mỗi 4 giờ.

Trẻ em

Không được khuyến cáo sử dụng terlipressin ở trẻ em và thanh thiếu niên do chưa có đủ kinh nghiệm về an toàn và hiệu quả.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận mãn.

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi (trên 70 tuổi): Kinh nghiệm còn hạn chế và không có sẵn dữ liệu an toàn và hiệu quả liên quan đến khuyến cáo liều lượng cho dân số này.

Thường gặp 

Đau quặn bụng, loạn nhịp tim, tiêu chảy, đau đầu, tăng huyết áp, hạ huyết áp, xanh xao, thiếu máu cục bộ ngoại biên, co mạch.

Ít gặp 

Đau ngực, tím tái, quá tải thể tích, suy tim, cảm giác nóng bừng, hạ natri máu, thiếu máu cục bộ ở ruột, bệnh tim thiếu máu cục bộ, viêm bạch huyết, nhồi máu cơ tim, buồn nôn, nôn, phù phổi, rối loạn hô hấp, co giật, hoại tử da, rối loạn tử cung.

Hiếm gặp

Tăng đường huyết, đột quỵ, khó thở.

Không xác định tần suất

Co thắt tử cung, giảm tuần hoàn tử cung.

Lưu ý chung

Terlipressin nên được sử dụng một cách thận trọng và cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong các trường hợp sau: Sốc nhiễm trùng, hen phế quản, suy hô hấp, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh mạch máu não hoặc bệnh mạch máu ngoại biên, rối loạn nhịp tim, suy chức năng mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim trước đó, suy thận mãn tính, bệnh nhân cao tuổi trên 70 tuổi vì kinh nghiệm còn hạn chế trong nhóm này, phụ nữ mang thai.

Ngoài ra, bệnh nhân có giảm thể tích tuần hoàn thường phản ứng với tăng co mạch và các phản ứng tim không điển hình. Terlipressin có tác dụng chống bài niệu yếu (chỉ bằng 3% tác dụng chống bài niệu của vasopressin tự nhiên) do đó bệnh nhân có tiền sử rối loạn chuyển hóa điện giải cần được theo dõi để đề phòng khả năng hạ natri máu và hạ kali máu. Về nguyên tắc, việc sử dụng chế phẩm nên được giới hạn trong sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa tại các đơn vị có cơ sở theo dõi thường xuyên hệ tim mạch, huyết học và điện giải. Để tránh hoại tử cục bộ nơi tiêm, thuốc cần phải được tiêm tĩnh mạch.

Sau khi thuốc được lưu hành thị trường, một số trường hợp thiếu máu cục bộ da và hoại tử không liên quan đến vị trí tiêm đã được báo cáo. Bệnh nhân tăng huyết áp tĩnh mạch ngoại biên hoặc bệnh béo phì dường như có xu hướng dẫn đến phản ứng này nhiều hơn. Do đó, cần hết sức thận trọng khi dùng terlipressin ở những bệnh nhân này.

Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm sau khi thuốc được lưu hành thị trường, một số trường hợp kéo dài khoảng QT và rối loạn nhịp thất bao gồm cả xoắn đỉnh (Torsade de pointes) đã được báo cáo. Trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân có các yếu tố khởi phát như khoảng QT cơ bản kéo dài, bất thường điện giải (hạ kali máu, hạ kali máu) hoặc dùng đồng thời các thuốc có tác dụng kéo dài QT. Do đó, cần hết sức thận trọng khi sử dụng terlipressin ở những bệnh nhân có tiền sử kéo dài khoảng QT, bất thường về điện giải, dùng đồng thời các thuốc có thể kéo dài khoảng QT, chẳng hạn như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, erythromycin, một số thuốc kháng histamine và thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc thuốc có thể gây hạ kali máu hoặc hạ kali máu (ví dụ như một số thuốc lợi tiểu).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Việc sử dụng terlipressin không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai vì nó đã được chứng minh là gây ra các cơn co thắt tử cung và tăng áp lực trong tử cung trong thời kỳ đầu mang thai và có thể làm giảm lưu lượng máu đến tử cung. Terlipressin có thể có tác dụng có hại đối với thai kỳ và thai nhi. Sảy thai tự nhiên và dị tật đã được chứng minh ở thỏ sau khi điều trị bằng terlipressin.

Vì vậy, terlipressin chỉ nên được sử dụng khi chỉ định này mang tính sống còn và nên được xem xét kĩ lưỡng trong từng trường hợp, đặc biệt là trong ba tháng đầu, khi không thể kiểm soát chảy máu bằng liệu pháp nội soi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Vẫn chưa có thông tin về việc liệu terlipressin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Sự bài tiết của terlipressin trong sữa chưa được nghiên cứu trên động vật. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ đang bú. Quyết định về việc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị terlipressin cần được cân nhắc giữa lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích của liệu pháp đối với người phụ nữ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của terlipressin đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.

Quên liều Terlipressin và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không nên vượt quá liều terlipressin khuyến cáo trong mọi trường hợp, vì nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng trên hệ tuần hoàn phụ thuộc vào liều lượng.

Biệu hiện có thể là cơn tăng huyết áp cấp tính (đặc biệt là ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp) và nhịp tim chậm.

Cách xử lý khi quá liều

Cơn tăng huyết áp cấp tính có thể được kiểm soát bằng thuốc chẹn alpha loại giãn mạch (ví dụ 150 microgram clonidin tiêm tĩnh mạch).

Nhịp tim chậm cần xử trí nên được điều trị bằng atropine.