Tolbutamide: Điều trị đái tháo đường typ II

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tolbutamide (tolbutamide).

Loại thuốc

Thuốc uống chống đái tháo đường loại sulfonylurê, ức chế kênh kali.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 250 mg, 500 mg.

Tolbutamide được dùng để điều trị đái tháo đường typ II, thể nhẹ và vừa khi sử dụng chế độ ăn đơn thuần và luyện tập không kiểm soát được glucose huyết. Thuốc có thể dùng cho người cao tuổi và người dễ bị hạ glucose huyết.

Tolbutamide là một sulfonylurê hạ glucose huyết thế hệ 1, dùng đường uống trong điều trị bệnh đái tháo đường typ II. Thuốc làm hạ nồng độ glucose huyết ở người đái tháo đường, tác dụng chủ yếu bằng cách tác động trên tế bào beta đảo Langerhans tuyến tụy, làm tăng giải phóng insulin. Vì vậy, thuốc chỉ có hiệu lực ở những người bệnh mà tế bào beta còn có khả năng hoạt động một phần. Cơ chế tác dụng còn chưa biết đầy đủ.

Hấp thu

Tolbutamide được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thuốc có mặt trong huyết tương trong vòng 30 - 60 phút và đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 3 - 5 giờ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 4 - 7 giờ, nhưng có thể lâu hơn nhiều (đến 25 giờ). Dùng trước bữa ăn 30 phút, tolbutamide có nửa đời thải trừ ngắn, có thể có tác dụng hơn.

Phân bố

Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (90 - 99%), đặc biệt với albumin. Thời gian tác dụng kéo dài 6 - 12 giờ. Trong số các sulfonylurê hiện có, tolbutamide có thời gian tác dụng ngắn nhất. Sự phân bố của tolbutamide vào các mô và dịch cơ thể chưa đặc trưng, nhưng sulfonylurê được phân bố vào các dịch ngoại bào, một lượng nhỏ tolbutamide có thể cũng được phân bố vào mật. 

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua quá trình oxy hóa nhóm p-methyl thành một chất chuyển hóa carboxyl (1-butyl-3-p- carboxyphenylsulfonylurê). Tolbutamide cũng có thể được chuyển hóa thành hydroxytolbutamide. Không giống các sulfonamid kháng khuẩn, tolbutamide không bị acetyl hóa trong cơ thể do không có nhóm p-amino.

Thải trừ

Tolbutamide và các chất chuyển hóa thải trừ trong nước tiểu và phân. Khoảng 75 - 85% liều uống duy nhất tolbutamide thải trừ trong nước tiểu trong vòng 24 giờ chủ yếu ở dạng chuyển hóa ít hoạt tính hạ glucose huyết.

Tương tác với các thuốc khác

Miconazol, ketoconazol làm giảm chuyển hóa của tolbutamide, làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết nặng, thậm chí dẫn tới hôn mê. Cách phối hợp thuốc này là chống chỉ định.

Các thuốc ức chế MAO (monoamin oxidase) có thể kéo dài tác dụng của các thuốc chống đái tháo đường, vì thế tránh dùng cho người đái tháo đường.

Rifampicin kích thích sự chuyển hóa của tolbutamide, vì vậy phải tăng liều sulfonylurê.

Hormon tuyến giáp có thể làm tăng nhu cầu thuốc chống đái tháo đường.

Các steroid đồng hóa làm tăng tác dụng hạ glucose huyết, điều đó đòi hỏi giảm liều thuốc chống đái tháo đường.

Các thuốc chẹn beta kéo dài thời gian tác dụng hạ glucose huyết của tolbutamide, và làm che lấp những dấu hiệu của giảm glucose huyết (vã mồ hôi, nhịp tinh nhanh, run rẩy…). Tăng huyết áp có thể xảy ra trong khi glucose huyết giảm.

Cloramphenicol kéo dài nửa đời thải trừ đối với tolbutamide, có lẽ do ức chế sự chuyển hóa, nên giảm liều tolbutamide là cần thiết khi sử dụng cloramphenicol kéo dài.

Liều dùng cimetidin 1 g/ngày hoặc nhiều hơn có thể làm tăng tác dụng của tolbutamide.

Clofibrat và các chất ức chế enzym chuyển angiotensin làm tăng tác dụng của tolbutamide, đòi hỏi giảm liều tolbutamide.

Các corticosteroid có thể làm tăng nồng độ glucose huyết tương, đòi hỏi tăng liều thuốc chống đái tháo đường.

Thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm nặng thêm bệnh đái tháo đường, đòi hỏi tăng liều thuốc chống đái tháo đường.

Fluconazol có thể làm tăng nồng độ của tolbutamide trong huyết tương.

Methyldopa làm giảm chuyển hóa tolbutamide, có thể làm tăng tác dụng giảm glucose huyết của tolbutamide.

Tolbutamide tương tác với rượu, kết quả là gây phản ứng giống như disulfiram (ví dụ như: Đỏ bừng, đau đầu, nôn và buồn nôn) và làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết.

Các thuốc chống viêm không steroid làm tăng nguy cơ hạ glucose huyết. Cần thiết phải điều chỉnh liều tolbutamide.

Các thuốc khác như thuốc uống tránh thai, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, chế phẩm tuyến giáp, estrogen, phenyltoin, phenothiazin, thuốc chẹn kênh calci và isoniazid gây tăng glucose huyết.

Người có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.

Người bệnh đái tháo đường typ I, hôn mê và tiền hôn mê đái tháo đường, đái tháo đường nhiễm toan ceton, những người bị suy thận, gan, vỏ thượng thận hoặc tuyến giáp.

Phụ nữ đang mang thai.

Người bệnh có các biến chứng cấp như chấn thương, nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn.

Trong các tình trạng hoại thư hoặc suy dinh dưỡng.

Người lớn

Tolbutamide được dùng theo đường uống. Có thể sử dụng liều duy nhất trong ngày vào buổi sáng, trong hoặc ngay sau bữa ăn sáng nhưng tốt hơn vẫn là sử dụng theo chia liều sau bữa ăn vì chia liều làm giảm rối loạn tiêu hóa, đặc biệt khi người bệnh uống liều lớn. 

Liều thường dùng: 0,5 - 2 g/ngày, chia làm 2 - 3 lần, trong hoặc ngay sau bữa ăn. 

Liều duy trì: 0,25 - 2 g/ngày. Đối với người bệnh mới được chẩn đoán, người bệnh có thể trọng dưới mức bình thường hoặc người bệnh sức khỏe kém, nên bắt đầu với liều thấp (1/2 viên 250 mg hoặc 500 mg) rồi căn cứ vào mức glucose huyết để điều chỉnh dần dần, mỗi tuần một lần, cho tới khi đạt yêu cầu kiểm soát glucose huyết.

Người bệnh nào không đáp ứng với liều 2 g/ngày thường không đáp ứng với liều cao hơn. Tuy vậy, một số rất ít cần liều duy trì lớn hơn 2 g/ngày.

Thông thường, người bệnh trước đây được duy trì bằng insulin 20 đv/ngày hoặc ít hơn, có thể chuyển trực tiếp sang tolbutamide và có thể ngừng ngay insulin. Ở người bệnh phải điều trị insulin 20 - 40 đv/ngày hoặc hơn, liều insulin lúc đầu phải giảm khoảng 30 - 50% hoặc 20%, theo thứ tự; về sau, liều insulin phải giảm tùy theo đáp ứng điều trị của người bệnh đối với tolbutamide. Trong giai đoạn chuyển đổi, khi sử dụng cả tolbutamide và insulin có thể gây ra hạ glucose huyết. Trong giai đoạn ngừng insulin, người bệnh cần phải làm xét nghiệm glucose và aceton niệu ít nhất 3 lần mỗi ngày và thông báo cho thầy thuốc. Nếu xuất hiện glucose và aceton niệu chắc chắn người bệnh mắc đái tháo đường typ I và phải điều trị bằng insulin.

Đôi khi, lúc đầu đáp ứng tốt với tolbutamide nhưng sau không tốt, có thể do chế độ ăn, stress xúc cảm, thất bại thứ phát hoặc nguyên nhân khác. Tạm thời tăng nhẹ liều có thể phục hồi đáp ứng. Thất bại thứ phát đối với sulphonylurê có đặc điểm là mất kiểm soát dần bệnh đái tháo đường sau 1 tháng tới vài năm kiểm soát tốt. Khoảng 25 - 60% người bệnh bị thất bại thứ phát đối với một thuốc sulfonylurê có thể đáp ứng với một thuốc sulfonylurê khác.

Kinh nghiệm dùng sulfonylurê cho trẻ em đái tháo đường typ II rất hạn chế và biguanid, metformin thường được ưa chọn. 

Trẻ em 

Tuy tolbutamide không được cấp phép sử dụng cho trẻ em, nhưng có thể dùng cho thiếu niên từ 12 - 18 tuổi với liều 0,5 - 1,5 g/ngày (tối đa 2 g/ngày), chia làm nhiều lần uống trong hoặc ngay sau bữa ăn hoặc uống 1 lần vào bữa sáng.

Thường gặp 

Người cao tuổi, người suy yếu hoặc kém dinh dưỡng, suy gan, suy thận, suy thượng thận, suy tuyến yên là những đối tượng đặc biệt dễ bị hạ glucose huyết khi dùng thuốc chống đái tháo đường nói chung.

Hạ glucose huyết cũng dễ xảy ra khi người bệnh bỏ hoặc chậm bữa ăn, không ăn được do buồn nôn và nôn hoặc uống nhiều rượu, luyện tập thể dục quá mức bình thường.

ADR xảy ra ở khoảng 4% người bệnh.

Thường gặp

Nôn, buồn nôn, táo bón, đau thượng vị, vị giác suy kém. Phát ban, mày đay.

Hạ glucose huyết, đặc biệt người bệnh cao tuổi.

Ít gặp

Giảm glucose huyết nặng.

Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, ù tai.

Phát ban, đỏ da, ngứa, tăng nhạy cảm da với ánh sáng mặt trời.

Hiếm gặp

Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu không tái tạo, thiếu máu tan huyết, giảm natri huyết.

Phát ban, nhạy cảm ánh sáng.

Enzym gan tăng cao, vàng da, rối loạn chuyển hóa porphyrin gan.

Thở nông.

Hội chứng bài tiết không phù hợp các hormon chống bài niệu. Tolbutamide có thể gây tăng cân. Chưa xác định được cơ chế chính xác. Có thể do tăng tiết insulin (làm tăng thèm ăn), kích thích sinh lipid ở mô mỡ hoặc tăng nồng độ leptin huyết.

Lưu ý chung

Các thuốc sulfonylurê có chiều hướng gây tăng cân và chỉ được kê đơn khi không kiểm soát được glucose huyết bằng chế độ ăn kiêng. Với người bệnh béo phì nên xem xét dùng metformin.

Cần thận trọng nói chung với sulfonylurê khi dùng cho người cao tuổi và người suy gan, suy thận do nguy cơ hạ glucose huyết. Có thể dùng tolbutamide có thời gian tác dụng ngắn trong trường hợp suy gan, suy thận nhưng phải theo dõi glucose huyết chặt chẽ, và dùng với liều thấp nhất có khả năng kiểm soát được glucose huyết. Thận trọng đối với phụ nữ ở lứa tuổi sinh đẻ.

Thận trọng với người bệnh có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin gan vì thuốc có thể làm bệnh nặng thêm giống như các sulfonamid và barbiturat.

Thận trọng khi dùng tolbutamide kết hợp với một số thuốc khác như rifampicin, corticosteroid, cimetidin, rượu, cafein (xem mục Tương tác thuốc).

Vẫn phải duy trì chế độ ăn kiêng phù hợp trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Tolbutamide không dùng cho người mang thai bị đái tháo đường, bởi vì đái tháo đường trong khi mang thai thì điều trị và kiểm soát bằng insulin là tốt hơn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Tolbutamide thải trừ qua sữa, nhưng thuốc được coi là có thể dùng cho người cho con bú. Dùng tolbutamide cho người đang cho con bú có thể làm trẻ bị vàng da.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Hạ đường huyết là một tác dụng không mong muốn có thể xảy ra, gây mệt mỏi, đau đầu, khó tập trung,…nên có thể ảnh hưởng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều Tolbutamide và độc tính

Hạ glucose huyết (bồn chồn, ớn lạnh liên tục, vã mồ hôi lạnh, hôn mê, lú lẫn, giảm thân nhiệt, da tái nhợt, khó khăn trong tập trung suy nghĩ, ngủ gà, đói cồn cào, đau đầu liên tục, đau bụng nhẹ, buồn nôn liên tục, bứt rứt, nhịp tim nhanh, co giật, run, đi không vững, mệt mỏi khác thường, yếu ớt, thị giác thay đổi).

Cách xử lý khi quá liều

Glucose hoặc 3 - 4 miếng đường uống với nước. Nếu người bệnh hôn mê, dùng 50 ml dung dịch glucose 50% tiêm tĩnh mạch nhanh. Có thể tiếp tục truyền dung dịch glucose loãng hơn (dung dịch 10%) với tốc độ để duy trì glucose máu ở mức khoảng 5,6 mmol/lít. Người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ trong 24 đến 48 giờ, đề phòng tái phát hạ glucose huyết. Có thể dùng glucagon với liều 1 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp tới khi phục hồi ý thức.

Quên liều và xử trí

Dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên không dùng nếu đã đến gần thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng gấp đôi liều để bù liều đã quên.