Valganciclovir: Thuốc điều trị viêm võng mạc ở người bệnh HIV/AIDS

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Valganciclovir

Loại thuốc

Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 450 mg.

Hỗn dịch uống 50 mg/ml.

Điều trị bệnh viêm võng mạc do cytomegalovirus (CMV) ở bệnh nhân người lớn mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

Valganciclovir là một este L-valyl (tiền chất) của ganciclovir. Sau khi uống, valganciclovir được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi thành ganciclovir bởi các esterase ở ruột và gan. Ganciclovir là một chất tương tự tổng hợp của 2'-deoxyguanosine và ức chế sự nhân lên của virus herpes trong ống nghiệm và in vivo. Các virus nhạy cảm ở người bao gồm virus cytomegalovirus ở người (HCMV), virus herpes simplex-1 và -2 (HSV-1 và HSV-2), virus herpes ở người -6, -7 và -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Virus Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B (HBV).

Hoạt tính độc của ganciclovir là do ức chế tổng hợp DNA của virus bằng cách: (a) ức chế cạnh tranh sự kết hợp deoxyguanosine-triphosphate vào DNA bởi DNA polymerase của virus, và (b) sự kết hợp của ganciclovir triphosphate vào DNA của virus gây ra sự chấm dứt, hoặc rất hạn chế, kéo dài thêm DNA của virus.

Hấp thu

Valganciclovir, một tiền chất của ganciclovir, được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và được chuyển hóa nhanh chóng bởi các esterase ở ruột và gan thành ganciclovir. Tiếp xúc toàn thân với tiền chất là thoáng qua và thấp.

Sau khi dùng liều Valganciclovir uống cùng với thức ăn, sinh khả dụng tuyệt đối của ganciclovir là khoảng 60% và thời gian trung bình để nồng độ ganciclovir đạt đỉnh là 2,2 giờ. AUC của ganciclovir tỷ lệ thuận với liều valganciclovir khi dùng trong bữa ăn.

Phân bố

Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương 1 – 2%; sự gắn kết với protein của Valganciclovir không được xác định vì chuyển đổi nhanh chóng thành ganciclovir.

Chuyển hóa

Valganciclovir bị thủy phân nhanh chóng thành ganciclovir. Ganciclovir sau đó được phosphoryl hóa bởi protein kinase của virus (pUL97) thành ganciclovir monophosphat trong các tế bào nhiễm CMV. Ganciclovir monophosphat tiếp tục được phosphoryl hóa bởi các kinaza của tế bào thành ganciclovir triphosphat, được chuyển hóa nội bào chậm.

Thải trừ

Con đường thải trừ chính của Valganciclovir là thải trừ qua thận dưới dạng ganciclovir bằng cách lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận.

Thời gian bán thải trung bình của ganciclovir sau khi dùng Valganciclovir đường uống (900 mg x 1 lần/ngày với thức ăn) là khoảng 4 giờ ở người lớn khỏe mạnh, người lớn nhiễm HIV hoặc người lớn nhiễm HIV/CMV dương tính (có hoặc không bị viêm võng mạc). Thời gian bán hủy trung bình ở người lớn ghép tim, thận và thận-tụy là 6,6–6,8 giờ.

Tương tác Valganciclovir với các thuốc khác

Probenecid: Bệnh nhân đang dùng probenecid và Valganciclovir nên được theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganciclovir.

Didanosine: Nồng độ didanosine trong huyết tương được phát hiện tăng lên một cách nhất quán khi dùng ganciclovir IV. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về độc tính của didanosine, ví dụ như viêm tụy.

Thuốc kháng retrovirus khác: Các isoenzyme cytochrome P450 không có vai trò gì trong dược động học của ganciclovir.

Imipenem-cilastatin: Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng đồng thời ganciclovir và imipenem-cilastatin.

Zidovudine: Cả zidovudine và ganciclovir đều có khả năng gây giảm bạch cầu và thiếu máu.

Bệnh nhân quá mẫn với Valganciclovir, ganciclovir hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Thời kỳ cho con bú.

Người lớn

Điều trị khởi phát viêm võng mạc do CMV

Đối với bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg valganciclovir 2 lần/ngày trong 21 ngày và uống cùng với thức ăn bất cứ khi nào có thể. 

Điều trị duy trì bệnh viêm võng mạc do CMV

Sau khi điều trị khởi phát, hoặc ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV không hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg 1 lần/ngày và uống cùng với thức ăn bất cứ khi nào có thể. 

Phòng ngừa bệnh CMV trong ghép tạng rắn

Đối với bệnh nhân ghép thận, liều khuyến cáo là 900 mg 1 lần/ngày, bắt đầu trong vòng 10 ngày sau ghép và tiếp tục cho đến 100 ngày sau ghép. Có thể tiếp tục dự phòng cho đến 200 ngày sau khi cấy ghép.

Đối với những bệnh nhân đã được cấy ghép nội tạng rắn ngoài thận, liều khuyến cáo là 900 mg 1 lần/ngày, bắt đầu trong vòng 10 ngày sau khi ghép và tiếp tục cho đến 100 ngày sau khi ghép.

Trẻ em

Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhi nhiễm HIV

Điều trị ban đầu (liệu pháp kích thích) ở trẻ lớn hơn và thanh thiếu niên có thể dùng liều người lớn: Khuyến nghị 900 mg x 2 lần/ngày trong 14–21 ngày.

Điều trị duy trì (dự phòng thứ phát) ở trẻ lớn hơn và thanh thiếu niên có thể dùng liều người lớn: Khuyến nghị 900 mg 1 lần/ngày .

Bệnh CMV bẩm sinh

Bệnh CMV bẩm sinh có triệu chứng: 16 mg/kg x 2 lần/ngày bắt đầu trong tháng đầu tiên sau sinh và tiếp tục trong tổng cộng 6 tháng.

Phòng ngừa nhiễm CMV và bệnh tật ở người nhận cấy ghép

Người nhận ghép tim trẻ em từ 1 tháng đến 16 tuổi: Dùng một lần mỗi ngày bắt đầu trong vòng 10 ngày kể từ ngày cấy ghép và tiếp tục cho đến 100 ngày sau khi cấy ghép. Tính liều lượng cá nhân bằng cách sử dụng công thức liều lượng cho trẻ em được trình bày dưới đây.

Người nhận ghép thận trẻ em từ 4 tháng đến 16 tuổi: Dùng một lần mỗi ngày bắt đầu trong vòng 10 ngày kể từ ngày ghép và tiếp tục cho đến 200 ngày sau ghép. Tính liều lượng cá nhân bằng cách sử dụng công thức liều lượng cho trẻ em được trình bày dưới đây.

Cá nhân hóa liều Valganciclovir cho trẻ em để phòng ngừa nhiễm CMV hoặc bệnh dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (BSA) và Clcr ước tính (công thức Schwartz đã sửa đổi), và tính toán bằng cách sử dụng công thức liều lượng trẻ em sau:

• Liều dùng cho trẻ em (tính bằng mg) = 7 × BSA (tính bằng m²) × Clcr (công thức Schwartz đã sửa đổi)
• Schwartz Clcr được sửa đổi (tính bằng mL/phút trên 1,73 m²) = [k × chiều cao (tính bằng cm)]/creatinine huyết thanh (tính bằng mg/dL)
• Trong đó k = 0,33 đối với trẻ <1 tuổi nhẹ cân so với tuổi thai, 0,45 đối với trẻ <1 tuổi nhẹ cân so với tuổi thai, 0,45 đối với trẻ từ 1 đến <2 tuổi, 0,55 đối với trẻ từ 2 đến < 16 tuổi, 0,55 đối với trẻ em trai từ 2 đến <13 tuổi và 0,7 đối với trẻ em trai từ 13–16 tuổi.
• Để ngăn ngừa quá liều ở bệnh nhân nhi, Clcr ước tính được sử dụng để tính liều cho trẻ em không được vượt quá 150 mL/phút trên 1,73 m² bất kể giá trị được tính bằng công thức Schwartz đã sửa đổi. Nếu ước tính Clcr > 150 mL/phút trên 1,73 m² sử dụng giá trị 150 mL/phút trên 1,73 m² để tính liều. Làm tròn liều tính toán đến mức tăng gần nhất 10 mg. Liều tối đa là 900 mg.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy thận

Thường gặp 

Nhiễm nấm Candida bao gồm cả nấm Candida ở miệng.

Nhiễm trùng đường hô hấp trên.

Nhiễm trùng huyết.

Bệnh cúm.

Nhiễm trùng đường tiết niệu.

Viêm mô tế bào.

Giảm bạch cầu trung tính.

Thiếu máu.

Giảm tiểu cầu.

Giảm bạch cầu.

Quá mẫn cảm.

Phiền muộn.

Trạng thái bối rối.

Sự lo ngại.

Đau đầu.

Phosphatase kiềm trong máu tăng.

Chức năng gan bất thường.

Aspartate aminotransferase tăng.

Alanine aminotransferase tăng.

Viêm da.

Đổ mồ hôi đêm.

Ngứa.

Phát ban.

Rụng tóc từng mảng.

Ít gặp 

Suy tủy xương.

Kích động.

Rối loạn tâm thần.

Suy nghĩ bất thường.

Ảo giác.

Hiếm gặp

Thiếu máu bất sản.

Mất bạch cầu hạt.

Giảm bạch cầu hạt.

Lưu ý chung

Do sự giống nhau về cấu trúc hóa học của ganciclovir và aciclovir và penciclovir, phản ứng quá mẫn chéo giữa các thuốc này có thể xảy ra.

Giảm bạch cầu nghiêm trọng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, suy tủy xương và thiếu máu bất sản đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Valcyte (và ganciclovir). Không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 500 tế bào/μl, hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/μl, hoặc mức hemoglobin dưới 8 g/dl.

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh liều lượng dựa trên độ thanh thải creatinine.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không nên dùng thuốc trong thai kỳ trừ khi lợi ích điều trị cho người mẹ cao hơn nguy cơ gây quái thai có thể xảy ra đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết ganciclovir có được bài tiết qua sữa mẹ hay không, nhưng khả năng ganciclovir được bài tiết qua sữa mẹ và gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ không thể giảm được. Do đó, phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng valganciclovir.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Các phản ứng có hại như co giật, chóng mặt và lú lẫn đã được báo cáo khi sử dụng Valcyte và/hoặc ganciclovir. Nếu xảy ra, những tác động như vậy có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo, bao gồm khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dự kiến ​​rằng quá liều Valganciclovir có thể dẫn đến tăng độc tính trên thận.

Độc tính trên huyết học: Suy tủy bao gồm giảm bạch cầu, suy tủy xương, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu hạt.

Nhiễm độc gan: Viêm gan, rối loạn chức năng gan.

Độc tính trên thận: Làm nặng hơn tình trạng đái ra máu ở bệnh nhân suy thận từ trước, chấn thương thận cấp, tăng creatinin.

Nhiễm độc đường tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, nôn mửa.

Nhiễm độc thần kinh: Run toàn thân, co giật.

Cách xử lý khi quá liều

Lọc máu và hydrat hóa có thể có lợi trong việc làm giảm nồng độ huyết tương ở những bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir.

Quên liều và xử trí

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.