Argatroban: Thuốc ngừa và điều trị đông máu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Argatroban

Loại thuốc

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp, chống đông máu.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Dung dịch để tiêm truyền.
• 1 Lọ với 50 ml dung dịch để tiêm truyền chứa 48,30 mg argatroban tương đương với 50 mg argatroban monohydrat.
• Lọ với 2,5 ml dung dịch chứa 250 mg argatroban monohydrat.

Thuốc Argatroban được chỉ định dùng trong các trường hợp:

• Phòng ngừa và điều trị huyết khối ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do Heparin (HIT).
• Bệnh nhân có can thiệp mạch vành qua da, đặt stent mạch vành và khoan phá mảng xơ vữa, những người có hoặc có nguy cơ bị HIT.
• Hội chứng mạch vành cấp tính (ACS).

Thuốc Argatroban, một dẫn xuất L-arginine tổng hợp, là một chất ức chế trực tiếp thrombin (trọng lượng phân tử của argatroban monohydrat là 526,65) liên kết thuận nghịch với thrombin. Argatroban có tác dụng chống đông máu độc lập với antithrombin III và ức chế sự hình thành fibrin; hoạt hóa các yếu tố đông máu V, VIII và XIII; hoạt hóa protein C; và kết tập tiểu cầu.

Argatroban có tính chọn lọc cao đối với thrombin; Giá trị hằng số ức chế (Ki) trong các nghiên cứu in vitro với tripeptit tổng hợp nằm trong khoảng từ 5 đến 39 nM.

Thuốc Argatroban có khả năng ức chế hoạt động của cả thrombin tự do và cục máu đông. Nó không tương tác với các kháng thể do heparin gây ra. Không có bằng chứng về sự hình thành các kháng thể chống lại argatroban ở những bệnh nhân được tiêm nhiều liều argatroban.

Hấp thu

Nồng độ ổn định và tác dụng chống đông máu của argatroban thường đạt được trong vòng 1 - 3 giờ. Nồng độ argatroban trong huyết tương ở trạng thái ổn định tăng tương ứng với liều dùng (đối với liều truyền lên đến 40 microgram/kg/phút ở người khỏe mạnh) và có tương quan tốt với tác dụng chống đông máu ở trạng thái ổn định. 

Tác dụng chống đông máu tức thì.

Phân bố

Chủ yếu ở dịch ngoại bào, thể tích phân bố trạng thái ổn định là 174 mL/kg.

Chưa biết có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của argatroban vẫn chưa được đặc trưng đầy đủ. Liên kết khoảng 4% (20% đối với albumin và 34% đối với α 1- acid glycoprotein).

Các chất chuyển hóa được xác định (M-1, M-2, và M-3) được hình thành bằng cách hydroxyl hóa và thơm hóa vòng 3-methyltetrahydroquinoline trong gan. Chất chuyển hóa chính (M1) có tác dụng antithrombin yếu gấp 40 lần so với argatroban. Các chất chuyển hóa M-1, M-2 và M-3 được phát hiện trong nước tiểu, và M-1 được phát hiện trong huyết tương và phân.

Thải trừ

Bài tiết chủ yếu qua phân (65%), cũng có thể bài tiết qua mật. Thải trừ qua nước tiểu (22%). Loại bỏ một phần bằng thẩm tách máu.

Thời gian bán thải 39 - 51 phút.

Tương tác Argatroban với các thuốc khác

Chuyển hóa qua trung gian CYP3A4/5 không phải là con đường thải trừ quan trọng trên người.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc làm tan huyết khối và các thuốc chống đông máu khác có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Tương kỵ

Không pha chung với các thuốc đồng thời.

Thuốc Argatroban chống chỉ định trong các trường hợp:

• Bệnh nhân bị chảy máu không kiểm soát được.
• Quá mẫn với argatroban hoặc với bất kỳ tá dược nào.
• Suy gan nặng.

Liều dùng Argatroban

Người lớn

Giảm tiểu cầu do heparin: 

• Liều ban đầu: Truyền tĩnh mạch liên tục với 2 mcg/kg/phút.
• Liều duy trì: Đo thời gian thromboplastin (aPTT) sau 2 giờ; điều chỉnh liều cho đến khi aPTT ở trạng thái ổn định gấp 1,5 đến 3 lần giá trị cơ bản ban đầu, không quá 100 giây; liều lượng không được vượt quá 10 mcg/kg/phút.

Can thiệp mạch vành qua da (PCI):

Khởi đầu: Tiêm bolus 350 mcg/kg (trong 3 đến 5 phút) và tiêm truyền 25 mcg/kg/phút. Thời gian đông máu hoạt hoá (ACT) nên được kiểm tra 5 đến 10 phút sau khi truyền bolus; tiến hành tiêm truyền nếu ACT> 300 giây.

Sau bolus ban đầu:

• ACT < 300 giây: Truyền thêm 150 mcg/kg bolus, và tăng tốc độ truyền lên 30 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau 5 đến 10 phút).
• ACT > 450 giây: Giảm tốc độ truyền xuống 15 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau 5 đến 10 phút).

Sau khi đạt được ACT điều trị (300 đến 450 giây), nên tiếp tục truyền ở liều này trong suốt thời gian điều trị.

Nếu bóc tách đe dọa đột ngột kết thúc, hình thành huyết khối trong quá trình PCI, hoặc không thể đạt được ACT> 300 giây: Có thể tiêm thêm liều 150 mcg/kg, sau đó tăng tốc độ truyền lên 40 mcg/kg/phút (kiểm tra lại ACT sau mỗi lần bổ sung bolus hoặc thay đổi tốc độ truyền).

Trẻ em

Giảm tiểu cầu do heparin:

Dữ liệu hạn chế cho trẻ sơ sinh và trẻ em ≤ 16 tuổi.

Liều ban đầu: Truyền tĩnh mạch liên tục 0,75 mcg/kg/phút. 

Liều duy trì: Đo aPTT sau 2 giờ; điều chỉnh liều cho đến khi aPTT ở trạng thái ổn định gấp 1,5 đến 3 lần giá trị cơ bản ban đầu, không quá 100 giây; điều chỉnh tăng dần 0,1 đến 0,25 mcg/kg/phút đối với chức năng gan bình thường.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều lượng.
• Suy gan: Giảm liều ở người suy gan. 
• Béo phì: Liều như liều người lớn, sử dụng cân nặng thực tế.
• Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Cách dùng Argatroban

Thuốc Argatroban dùng đường truyền tĩnh mạch.

Thường gặp 

Thiếu máu, huyết khối tĩnh mạch sâu, xuất huyết, buồn nôn. 

Ít gặp 

Nhiễm trùng, nhiễm trùng đường tiết niệu, rối loạn đông máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, rung nhĩ, nhịp tim nhanh, ngừng tim, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim trên thất, tràn dịch màng tim, nhịp nhanh thất, tăng huyết áp, hạ huyết áp.

Hiếm gặp 

Sốt, khó thở, ho ra máu, đau lưng.

Không xác định tần suất

Xuất huyết não, hẹp van động mạch chủ, chảy máu tại chỗ tiêm (hoặc chỗ tiếp cận; nhẹ), bệnh mạch máu não, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, phản ứng quá mẫn, xuất huyết tại chỗ (chân tay và dưới đầu gối), phù phổi, chảy máu sau phúc mạc.

Lưu ý chung khi dùng Argatroban

Chảy máu: Biến chứng thường gặp nhất là chảy máu và có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể. Hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có tình trạng huyết học liên quan đến tăng chảy máu (ví dụ: rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải, tổn thương hệ tiêu hóa, loét tiến triển).

Quá mẫn: Các phản ứng quá mẫn ở đường thở, da và toàn thân đã được báo cáo.

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan; cần thiết phải giảm liều, bắt đầu với liều thấp hơn và tăng dần liều đến mức điều trị mong muốn, khi ngừng truyền argatroban, việc đảo ngược hoàn toàn tác dụng chống đông máu có thể cần lâu hơn 4 giờ do giảm độ thanh thải của argatroban. Tránh sử dụng trong quá trình PCI ở bệnh nhân suy gan có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc tăng ALT/AST ≥ 3 lần giới hạn trên (chưa được nghiên cứu).

Việc sử dụng đồng thời argatroban và thuốc uống chống đông máu loại coumarin có thể dẫn đến kéo dài thời gian prothrombin hoặc INR. Do đó, khi bệnh nhân dùng argatroban được chuyển sang warfarin, cần phải sử dụng INR để theo dõi.

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân nặng; giảm độ thanh thải trên các đối tượng bệnh nhân này có thể cần được giảm liều.

Đối với bệnh nhân can thiệp mạch vành qua da: theo dõi ACT trước khi dùng thuốc, 5 đến 10 phút sau khi dùng liều bolus, và sau bất kỳ thay đổi nào về tốc độ truyền và khi kết thúc quy trình. Đánh giá bổ sung với ACT nên được thực hiện sau mỗi 20 đến 30 phút trong các quy trình PCI.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thông tin liên quan đến argatroban trong thai kỳ còn hạn chế. Cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ. Nên hạn chế sử dụng thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tiêm trong thai kỳ đối với những phụ nữ có phản ứng dị ứng nghiêm trọng với heparin, bao gồm giảm tiểu cầu do heparin và những người không thể dùng danaparoid.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phải đưa ra quyết định ngừng cho con bú hay ngừng/bỏ điều trị với argatroban khi cân nhắc lợi ích và nguy cơ cho trẻ và bà mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Có thể làm giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bệnh nhân.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Có thể kiểm soát tình trạng kháng đông quá mức (có thể xuất huyết) bằng cách ngừng sử dụng argatroban hoặc giảm tốc độ truyền. 

Trong các nghiên cứu lâm sàng, các thông số chống đông máu thường trở về mức ban đầu trong vòng 2 đến 4 giờ sau khi ngừng sử dụng argatroban. Việc đảo ngược tác dụng chống đông máu có thể lâu hơn ở bệnh nhân suy gan.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Argatroban

Không có thuốc giải độc cụ thể nếu xảy ra chảy máu đe dọa tính mạng và nghi ngờ nồng độ argatroban trong huyết tương quá cao, nên ngừng sử dụng ngay lập tức và thực hiện aPTT và các xét nghiệm đông máu khác. 

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ cho bệnh nhân.

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế nên người bệnh ít có khả năng quên liều.