Thuốc Amaryl 4mg Sanofi điều trị bệnh đái tháo đường (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Amaryl được chỉ định như một trị liệu phụ trợ cho việc ăn kiêng và tập thể dục để giảm đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ở người lớn mà việc ăn kiêng và tập thể dục đơn thuần không thể kiểm soát được tình trạng tăng đường huyết.

Amaryl có thể sử dụng chung với Metformin khi ăn kiêng, tập thể dục, và dùng Amaryl hoặc Metformin đơn thuần không kiểm soát được đường huyết một cách thỏa đáng. Amaryl 4mg còn được chỉ định sử dụng phối hợp với insulin để giảm đường huyết trên bệnh nhân không thể kiểm soát tình trạng tăng đường huyết khi ăn kiêng và tập thể dục kết hợp với việc uống thuốc giảm đường huyết.

Sử dụng phối hợp Glimepiride và Insulin có thể làm tăng khả năng hạ đường huyết.

Dược lực học

Glimepirid là chất có hoạt tính hạ đường huyết dùng đường uống thuộc nhóm Sulfonylurea.

Thuốc được dùng trong bệnh đái tháo đường không lệ thuộc insulin.

Ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường type 2, glimepirid giảm nồng độ đường huyết, chủ yếu tác động bằng cách kích thích sự phóng thích insulin ở tế bào beta tuyến tụy. Tác động này có ưu thế dựa trên sự cải thiện đáp ứng của tế bào beta tuyến tụy cho việc kích thích glucose sinh lý. Khi đạt mức giảm glucose máu tương ứng, việc dùng liều thấp glimepirid cho động vật và người khỏe mạnh có thể gây ra sự phóng thích một lượng insulin ít hơn so với glibenclamide. Thông tin này cho thấy sự tồn tại của tác động ngoài tụy của glimepirid (làm nhạy cảm insulin và bắt chước insulin).

Hơn nữa, so với các sulfonylurea khác, glimepirid có tác động ít hơn trên hệ tim mạch. Nó làm giảm sự kết tập tiểu cầu (dữ liệu trên động vật và phòng thí nghiệm) và dẫn đến một sự giảm đáng kể sự tạo thành mảng xơ vữa (dữ liệu trên động vật).

Cũng như các sulfonylurea khác, tác dụng của thuốc dựa trên sự gia tăng tính đáp ứng của tế bào beta tuyến tụy đối với tác nhân kích thích glucose sinh lý. Ngoài ra, glimepirid dường như có những tác dụng ngoài tuy rõ rệt như ở các sulfonylurea khác.

Sự phóng thích insulin

Sulfonylurea điều hòa sự phân tiết insulin bằng cách đóng kênh kali nhạy cảm với ATP trên màng tế bào beta. Glimepirid đóng kênh kali làm khử cực tế bào beta, và qua việc mở kênh calci, làm tăng dòng calci đi vào trong tế bào.

Điều đó dẫn đến phóng thích insulin thông qua hiện tượng xuất bào.

Glimepirid gắn ở một tốc độ trao đổi cao với protein trên màng tế bào beta, protein này kết hợp với kênh kali nhạy cảm ATP khác với vị trí gắn kết sulfonylurea thông thường.

Glimepirid thường gắn và tách khỏi protein gắn kết nhanh hơn glibenclamide. Do đặc điểm tần suất trao đổi nhanh này của glimepirid với protein gắn kết giúp cho tác động làm tăng nhạy cảm với glucose và bảo vệ tế bào beta từ việc không nhạy cảm và suy kiệt sớm.

Hoạt tính ngoài tụy

Các tác dụng ngoài tụy là ví dụ của sự cải thiện tính nhạy cảm của các mô ngoại biên đối với insulin và giảm thu nạp insulin ở gan.

Tác động làm tăng nhạy cảm insulin: Glimepirid làm tăng hoạt động bình thường của insulin trên việc thâu nhận glucose ở ngoại vi (dữ liệu trên người và động vật).

Tác động bắt chước insulin: Glimepirid bắt chước hoạt động của insulin trên sự thu nạp glucose ngoại vi và sản xuất glucose ở gan. Sự thu nhận glucose ngoại vi xảy ra bởi sự vận chuyển glucose vào trong tế bào cơ và tế bào mỡ qua các protein vận chuyển đặc biệt, nằm trên màng tế bào. Sự vận chuyển glucose ở những mô này là bước hạn chế tốc độ trong việc sử dụng glucose. Glimepirid làm tăng rất nhanh số phân tử vận chuyển glucose có hoạt tính trên màng bào tương của tế bào cơ và mỡ, kích thích sự thu nạp glucose.

Glimepirid làm tăng hoạt tính của phospholipase C đặc hiệu với glycosyl phosphatidylinositol, vốn có tương quan với sự tổng hợp lipid và tổng hợp glycogen do thuốc gây nên trong tế bào cơ và mỡ tách rời. Do đó, nồng độ AMP vòng trong tế bào giảm, gây ra một sự giảm hoạt động của protein kinase A; điều này làm cho kích thích chuyển hóa glucose.

Glimepirid ức chế sự sản xuất glucose ở gan bằng cách tăng nồng độ fructose-2,6 bisphosphate nội bào, đến lượt nó chất này lại ức chế sự tân sinh đường.

Những tác động trên kết tập tiểu cầu và sự tạo thành mảng xơ vữa: Glimepirid làm giảm sự kết tập tiểu cầu trong phòng thí nghiệm và trên người. Tác động này có thể do kết quả của sự ức chế chọn lọc của men cyclo-oxygenase chịu trách nhiệm tạo thành thromboxan A, một yếu tố kết tập tiểu cầu nội sinh quan trọng. Glimepirid làm giảm đáng kể sự tạo thành mảng xơ vữa ở động vật. Cơ chế này đang được làm sáng tỏ.

Tác động trên tim mạch: Qua những kênh Kali nhạy cảm với ATP (xem ở trên), sulfonylurea cũng có tác động trên tim mạch. So với các sulfonylurea thông thường, glimepirid cũng có tác động trên hệ tim mạch ít hơn (dữ liệu trên động vật). Điều này có thể được giải thích bản chất đặc hiệu của sự tương tác với protein gắn kết với kênh Kali nhạy cảm ATP.

Đại cương

Trên người khỏe mạnh, liều uống tối thiểu hữu hiệu vào khoảng 0,6mg. Tác dụng của glimepiride phụ thuộc liều dùng và có thể lặp lại được. Đáp ứng sinh lý khi vận động thể lực cấp thời, giảm phân tiết insulin, vẫn hiện diện khi dùng glimepirid.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tác dụng khi thuốc được dùng trước bữa ăn 30 phút hay ngay trước bữa ăn. Trên bệnh nhân đái tháo đường, có thể đạt được sự kiểm soát chuyển hóa tốt suốt 24 giờ với một liều duy nhất trong ngày.

Mặc dù trên người khỏe mạnh chất chuyển hóa hydroxy của glimepirid làm giảm đường huyết ở mức nhẹ nhưng có ý nghĩa, nhưng đây chỉ là một phần nhỏ trong tổng tác dụng của thuốc.

Điều trị phối hợp với Metformin

Trong một nghiên cứu, người ta đã chứng minh liệu pháp glimepirid dùng chung với metformin cải thiện được sự kiểm soát chuyển hóa so với metformin dùng đơn độc trên bệnh nhân không được kiểm soát thỏa đáng với liều metformin tối đa.

Điều trị phối hợp với insulin

Số liệu về điều trị phối hợp với insulin còn hạn chế. Trên bệnh nhân không được kiểm soát thỏa đáng với liều glimepirid tối đa, có thể bắt đầu dùng liệu pháp phối hợp với insulin. Trong hai nghiên cứu, phác đồ phối hợp đạt được sự cải thiện kiểm soát chuyển hóa giống như dung insulin đơn độc; tuy nhiên, trong liệu pháp phối hợp liều trung bình của insulin thường thấp hơn.

Hiệu quả lâm sàng/nghiên cứu lâm sàng

Một nghiên cứu lâm sàng có nhóm đối chứng (glimepirid dùng đến 8mg mỗi ngày hay lên đến 2.000mg metformin mỗi ngày) trong suốt 24 tuần đã được thực hiện trên 285 trẻ em bị đái tháo đường tuýp 2 được chọn ngẫu nhiên (từ 8 - 17 tuổi). Cả glimepirid và metformin cho thấy một sự giảm đáng kể HbA1c so với khởi đầu. Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát giữa 2 nhóm điều trị. Glimepirid không chứng minh được không kém hơn so với metformin. Theo dõi nhóm điều trị bằng glimepirid, không có những quan ngại về an toàn mới nào được lưu ý trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2 trẻ em so với bệnh nhân người lớn. Không có dữ liệu an toàn và hiệu quả dài hạn trên bệnh nhân trẻ em.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Glimepirid được hấp thụ hoàn toàn. Ăn uống không ảnh hưởng có ý nghĩa đến sự hấp thu, tốc độ hấp thu chỉ giảm nhẹ. Nồng độ cực đại trong huyết thanh (Cmax) đạt được sau khi uống khoảng 2,5 giờ (trung bình 0,3mg/ml khi dùng nhiều liều 4mg mỗi ngày) và có một sự tương quan tuyến tính giữa liều dùng với Cmax và AỤC (diện tích dưới đường cong thời gian/nồng độ).

Phân bố

Glimepirid có thể tích phân bố rất nhỏ (khoảng 8,8lít) xấp xỉ bằng thể tích phân bố albumin, gắn nhiều với protein (>99%),và có độ thanh thải thấp (khoảng 48ml/phút).

Trên động vật, Glimepirid được bài tiết trong sữa. Glimepirid đi qua nhau thai. Tỉ lệ thuốc đi qua hàng rào máu-não thấp.

Biến đổi sinh học và thải trừ

Thời gian bán hủy trung bình chủ yếu, vốn có ý nghĩa đối với nồng độ trong huyết thanh khi dùng nhiều liều, vào khoảng 5 đến 8 giờ. Sau khi dùng liều cao, thời gian bán hủy hơi dài hơn.

Sau khi uống một liều duy nhất glimepirid được đánh dấu phóng xạ, 58% hoạt tính phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu, và 35% trong phân. Không phát hiện được chất chưa biến đổi nào trong nước tiểu. Hai chất chuyển hóa - có lẽ do chuyển hóa ở gan - được phát hiện trong nước tiểu và phân: Dẫn chất hydroxy và dẫn chất carboxy. Sau khi uống glimepirid, thời gian bán thải sau cùng của những chất chuyển hóa này, theo thứ tự là 3 đến 6 giờ và 5 đến 6 giờ.

So sánh khi uống liều duy nhất và uống nhiều liều trong ngày không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về dược động học, và độ biến thiên trong mỗi cá thể rất thấp. Không thấy sự tích lũy thuốc có ý nghĩa.

Dược động học ở nam và nữ tương tự nhau, cũng như ở bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi). Trong một nghiên cứu nhãn mở, dùng một liều đơn thuần trên 15 bệnh nhân có suy thận, glimepirid 3mg được dùng ở 3 nhóm bệnh nhân có mức độ thanh thải creatinin (CLcr) trung bình khác nhau (Nhóm I, CLcr=77,7ml/phút, n=5bn), (Nhóm II, CLcr=27,4ml/phút, n=3bn), và (Nhóm III, CLcr=9,4ml/phút, n=7bn). Glimepirid được dung nạp tốt ở tất cả 3 nhóm. Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin thấp, có một khuynh hướng tăng thải trừ glimepirid và nồng độ huyết thanh trung bình của glimepirid giảm, hầu hết cho rằng do bởi một sự thải trừ glimepiride nhanh do sự gắn kết glimepirid với protein huyết thanh thấp. Sự thải trừ hai chất chuyển hóa qua thận suy giảm.

Kết quả từ một nghiên cứu chuẩn đa liều được thực hiện 16 bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin (ĐTĐ tuýp 2) có suy thận dùng liều thay đổi từ 1 - 8mg mỗi ngày trong 3 tháng cho thấy giống như kết quả quan sát được sau khi dùng một liều mỗi ngày. Tất cả những bệnh nhân có độ thanh thải thấp hơn 22ml/phút được kiểm soát đường huyết tốt với chế độ chỉ dùng 1 mg mỗi ngày. Nhìn chung, nguy cơ tích lũy không tăng thêm trên những bệnh nhân này.

Chưa biết là glimepirid có thể thẩm phân không. Dược động học trên 5 bệnh nhân không đái tháo đường sau khi mổ ống dẫn một tương tự như ở người khỏe mạnh.

Ở động vật, glimepirid được bài tiết qua sữa.