Dung dịch tiêm Sybrava 284mg/1.5ml Novartis điều trị tăng cholesterol máu ở người lớn

Chỉ định

Thuốc Sybrava được chỉ định ở người lớn bị tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình kiểu dị hợp tử và tăng cholesterol máu không có tính gia đình) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp, như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng:

• Phối hợp với statin hoặc statin với các liệu pháp hạ lipid máu khác ở những bệnh nhân không thể đạt được mức LDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp) mục tiêu với liều statin tối đa dung nạp được, hoặc.
• Dùng đơn độc hoặc phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác ở những bệnh nhân không dung nạp được statin, hoặc những người bị chống chỉ định dùng statin.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều chỉnh lipid, các thuốc điều chỉnh lipid khác.

Mã ATC: C10AX16.

Cơ chế tác động

Inclisiran là một acid ribonucleic can thiệp nhỏ (siRNA) làm giảm cholesterol, sợi kép, được liên hợp trên sợi cảm ứng với triantennary N-acetylgalactosamine (GalNAc) để tạo điều kiện cho sự hấp thu bởi tế bào gan. Ở tế bào gan, inclisiran sử dụng cơ chế can thiệp RNA và chi phối xúc tác phân hủy mRNA cho proprotein convertase subtilisin kexin type 9. Điều này làm tăng lặp lại chu kỳ và biểu hiện thụ thể LDL-C trên bề mặt tế bào gan, làm tăng hấp thu LDL-C và giảm nồng độ LDL-C trong tuần hoàn.

Tác dụng dược lực học

Sau một liều tiêm dưới da 284 mg inclisiran, LDL-C giảm rõ rệt trong vòng 14 ngày sau khi dùng. Giảm trung bình 49-51% LDL-C sau 30-60 ngày sử dụng đã được quan sát thấy. Vào ngày thứ 180, nồng độ LDL-C vẫn giảm khoảng 53%.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng một liều đơn tiêm dưới da, nồng độ toàn thân của inclisiran tăng gần tỷ lệ thuận với liều dùng trong khoảng từ 24 mg đến 756 mg. Ở chế độ dùng thuốc khuyến cáo là 284 mg, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh trong khoảng 4 giờ sau liều dùng, với nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) trung bình là 509 ng/ml. Nồng độ đạt đến mức không thể phát hiện trong vòng 48 giờ sau khi dùng liều. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong huyết tương (AUC) trung bình từ khi dùng liều được ngoại suy đến vô cực là 7980 ng*giờ/ml. Các phát hiện về dược động học sau khi tiêm dưới da nhiều lần inclisiran tương tự như khi tiêm một liều duy nhất.

Phân bố

Inclisiran gắn kết với protein in vitro 87% ở nồng độ huyết tương lâm sàng liên quan. Sau khi tiêm dưới da một liều đơn inclisiran 284 mg cho người lớn khỏe mạnh, thể tích phân bố biểu kiến khoảng 500 lít. Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng, inclisiran đã cho thấy là có sự hấp thu cao và tính chọn lọc cao đối với gan, cơ quan đích để làm giảm cholesterol.

Chuyển hóa

Inclisiran được chuyển hóa chủ yếu bởi các nuclease thành các nucleotide ngắn hơn không có hoạt tính với độ dài khác nhau. Inclisiran không phải là cơ chất của các chất vận chuyển thuốc thông thường và mặc dù các nghiên cứu in vitro không được tiến hành, nó không được dự đoán là cơ chất của cytochrome P450.

Thải trừ

Thời gian bán thải pha cuối của inclisiran khoảng 9 giờ và không xảy ra tích lũy khi dùng nhiều liều. Mười sáu phần trăm (16%) inclisiran được thải qua thận.

Sự tuyến tính/không tuyến tính

Trong nghiên cứu lâm sàng pha I, sự tăng nồng độ inclisiran gần như tỷ lệ thuận với liều dùng đã được quan sát thấy sau khi sử dụng các liều inclisiran tiêm dưới da từ 24 mg đến 756 mg. Quan sát thấy không có sự tích lũy và không có sự thay đổi phụ thuộc thời gian sau nhiều liều inclisiran tiêm dưới da.

Mối quan hệ dược động học/dược lực học

Trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một sự phân ly đã được quan sát thấy giữa các thông số được động học của inclisiran và tác dụng dược lực học của LDL-C. Sự phân phối inclisiran có chọn lọc vào các tế bào gan là nơi nó được kết hợp vào phức hợp RISC (RNA-induced silencing complex), dẫn đến thời gian tác dụng dài, vượt quá thời gian tác dụng được dự đoán dựa trên thời gian bán thải trong huyết tương là 9 giờ. Tác dụng tối đa của việc làm giảm LDL-C đã được quan sát thấy với liều 284 mg, với liều cao hơn không tạo ra tác dụng lớn hơn.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Phân tích dược động học dữ liệu từ một nghiên cứu chuyên biệt về suy thận báo cáo sự tăng Cmax của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 2,3 lần, 2 lần và 3,3 lần và tăng AUC của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,6 lần, 1,8 lần và 2,3 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin [CrCL] từ 60 ml/phút đến 89 ml/phút), suy thận trung bình (CrCL từ 30 ml/phút đến 59 ml/phút) và suy thận nặng (CrCL từ 15 ml/phút đến 29 ml/phút) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Mặc dù nồng độ trong huyết tương thoáng qua cao hơn trong 48 giờ, sự giảm LDL-C là tương tự nhau ở tất cả các nhóm về chức năng thận. Dựa trên mô hình dược lực học quần thể, không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối. Dựa trên các đánh giá về dược động học, dược lực học và độ an toàn, không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Ảnh hưởng của thẩm phân máu đối với dược động học của inclisiran chưa được nghiên cứu. Xem xét rằng inclisiran được thải trừ qua thận, không nên thẩm phân máu trong ít nhất 72 giờ sau khi dùng Sybrava.

Suy gan

Phân tích dược động học dữ liệu từ một nghiên cứu chuyên biệt về suy gan báo cáo sự tăng Cmax của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,1 lần và 2,1 lần và tăng AUC của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,3 lần và 2 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) và suy gan trung bình (Child-Pugh loại B) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Mặc dù nồng độ inclisiran trong huyết tương thoáng qua cao hơn, sự giảm LDL-C tương tự nhau giữa các nhóm bệnh nhân sử dụng inclisiran có chức năng gan bình thường và suy gan nhẹ. Ở bệnh nhân suy gan trung bình, nồng độ PCSK9 ban đầu thấp hơn rõ rệt và sự giảm LDL-C ít hơn so với ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh loại A và B). Sybrava chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác

Một phân tích dược lực học quần thể đã được thực hiện trên dữ liệu từ 4.328 bệnh nhân. Tuổi, thể trọng, giới tính, chủng tộc và độ thanh thải creatinin không thấy ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược lực học của inclisiran. Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có những đặc điểm nhân khẩu học này.