Thuốc Sirolimus - Ngăn chặn việc thải ghép thận

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sirolimus

Loại thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim đường uống: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg

Dung dịch uống: 1 mg/1 ml

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch từ thấp tới trung bình.

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao.

Điều trị u mạch bạch huyết phổi.

Sirolimus là một thuốc ức chế miễn dịch có khả năng ức chế các cytokine (interleukin-2, interleukin-4, interleukin 15) có vai trò kích thích sự hoạt hoá và tăng sinh của bạch cầu lympho T và ức chế sản xuất kháng thể, thông qua việc gắn với protein FKBP-12 tạo thành một phức hợp ức chế miễn dịch.

Tuy không có hoạt tính trên calcineurin nhưng phức hợp sirolimus và FKBP-12 có thể gắn và ức chế sự hoạt hoá của mTOR, một enzym kinase điều hoà quan trọng. Tác động này có thể ức chế sự tăng sinh của bạch cầu lympho T định hướng bởi cytokine, ngăn chuyển chu kỳ tế bào từ pha G1 sang S.

Hấp thu

Sirolimus được hấp thu nhanh nhưng chỉ với lượng nhỏ từ đường tiêu hoá.

Với dạng dung dịch uống, thuốc thường đạt nồng độ đỉnh trong máu sau 1 giờ ở người khoẻ mạnh và khoảng 2 giờ ở bệnh nhân ghép thận. Dạng viên nén có sinh khả dụng cao hơn dạng dung dịch khoảng 27%. Dùng chung với thức ăn có thể làm tăng khả năng hấp thu của sirolimus.

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của sirolimus là 92%, trong đó 97% gắn với albumin. Thể tích phân bố của thuốc là 12 l/kg.

Chuyển hóa

Sirolimus là chất nền cho cả enzym CYP3A4 và P-glycoprotein, với 7 dạng chuyển hoá chính.

Thải trừ

Thuốc được thải chủ yếu qua phân (91%), với tốc độ thanh thải ở bệnh nhân trưởng thành được ghép thận là 139 ml/giờ/kg đối với viên nén và 173 ml/giờ/kg với dạng dung dịch. Thời gian bán thải của thuốc ở bệnh nhân ghép thận đang ổn định là 62 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất ức chế enzym CYP3A4 (các thuốc kháng nấm azole, kháng sinh nhóm macrolide, diltiazem, verapamil...) làm giảm chuyển hoá, từ đó làm tăng nồng độ sirolimus trong huyết tương.

Ngược lại, các chất cảm ứng enzym CYP3A4 (rifampin, rifabutin...) làm tăng chuyển hoá và giảm nồng độ của sirolimus.

Sử dụng chung sirolimus với các thuốc có độc tính trên thận có thể làm gia tăng tác động này.

Cyclosporine có thể làm tăng nồng độ của sirolimus trong máu khi sử dụng chung.

Tương tác với thực phẩm

Nước bưởi chùm có thể ức chế enzym CYP3A4, làm tăng nồng độ của sirolimus.

Tiền sử quá mẫn với sirolimus và các dẫn chất hoặc các thành phần khác của thuốc.

Cách dùng thuốc Sirolimus

Uống một lần một ngày. Khởi đầu sớm nhất có thể sau khi cấy ghép. Nếu quyết định dùng thuốc cách xa bữa ăn, cần duy trì cách dùng này trong suốt quá trình điều trị, hoặc ngược lại.

Không nghiền, nhai, hoặc bẻ đôi viên nén sirolimus. Sử dụng dung dịch uống đối với bệnh nhân không thể uống thuốc viên.

Nếu liều ước tính hàng ngày > 40 mg do phần liều của liều tải, chia liều tải thành 2 ngày. Theo dõi nồng độ đáy của thuốc trong máu trong ít nhất 3 - 4 ngày sau khi dùng liều tải.

Sử dụng sirolimus cách 4 giờ sau khi uống cyclosporine dạng nhũ tương.

Đối với dạng dung dịch uống, khuấy mạnh lượng thuốc được chỉ định với ít nhất 60 ml nước trong ly thuỷ tinh hoặc nhựa trong một phút và uống ngay sau đó. Tráng lại ly thuốc với khoảng 120 ml nước, khuấy mạnh và uống hết lượng nước này. Không dùng chung hoặc pha loãng dung dịch thuốc với nước bưởi chùm hoặc các loại nước ép khác.

Liều dùng

Người lớn

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch từ thấp tới trung bình:

• Với bệnh nhân có cân nặng dưới 40 kg, khởi đầu với liều tải 3 mg/m2 và duy trì với liều 1 mg/m2/ngày.
• Với bệnh nhân có cân nặng từ 40 kg trở lên, khởi đầu với liều tải 6 mg và duy trì với liều 2 mg/ngày.
• Trong trường hợp cần ngưng cyclosporine sau cấy ghép 2 - 4 tháng trong khoảng thời gian 4 - 8 tuần, cần chỉnh liều sirolimus nhằm duy trì nồng độ đáy của thuốc trong huyết tương từ 16 - 24 ng/ml trong 12 tháng đầu, sau đó duy trì ở mức 12 - 20 ng/ml.

Dự phòng thải ghép thận ở bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao:

• Với bệnh nhân có cân nặng dưới 40 kg, khởi đầu với liều tải 3 mg/m2 sớm nhất có thể vào ngày đầu tiên sau cấy ghép.
• Vào ngày tiếp theo, tiếp tục với liều duy trì 1 mg/m2/ngày, phối hợp với cyclosporine liều 7 mg/kg/ngày, chia nhiều lần, và prednisone đường uống với liều tối thiểu 5 mg/ngày.
• Với bệnh nhân có cân nặng từ 40 kg trở lên, khởi đầu với liều tải 15 mg sớm nhất có thể vào ngày đầu tiên sau cấy ghép.
• Vào ngày tiếp theo, tiếp tục với liều duy trì 5 mg/ngày, phối hợp với cyclosporine liều 7 mg/kg/ngày, chia nhiều lần, và prednisone đường uống với liều tối thiểu 5 mg/ngày.
• Điều chỉnh liều của thuốc nếu cần nhằm duy trì nồng độ đáy của thuốc ở mức 10 - 15 ng/ml cho tới tuần thứ 52.

Điều trị u mạch bạch huyết phổi:

• Khởi đầu với liều 2 mg/ngày.
• Sau 10 - 20 ngày, điều chỉnh liều nhằm duy trì nồng độ đáy của thuốc trong huyết tương ở mức 5 - 15 ng/ml, với công thức: liều mới = liều hiện tại x (nồng độ thuốc mục tiêu/nồng độ thuốc hiện tại).
• Duy trì mỗi chế độ liều trong ít nhất 7 - 14 ngày trước khi tiếp tục chỉnh liều. Khi nồng độ thuốc đã ổn định, đánh giá lại ít nhất mỗi 3 tháng.

Trẻ em

Dự phòng thải ghép thận ở trẻ từ 13 tuổi trở lên có nguy cơ miễn dịch từ thấp tới trung bình: Sử dụng liều tương tự với người lớn.

Đối tượng khác

Suy gan:

Giảm liều duy trì khoảng một phần ba ở những bệnh nhân suy gan từ nhẹ tới trung bình và giảm một nửa đối với bệnh nhân suy gan nặng. Không cần điều chỉnh liều tải của thuốc.

Suy thận:

Không cần điều chỉnh liều.

Người cao tuổi:

Khởi đầu với liều thấp.

Thường gặp 

Viêm phổi, nhiễm nấm, nhiễm virus, nhiễm khuẩn, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng huyết, viêm bể thận, zona.

Ung thư da không sắc tố, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, hội chứng tán huyết tăng urea huyết, phản ứng quá mẫn, ban đỏ, nổi mụn.

Hạ kali huyết, hạ phosphate huyết, tăng lipid huyết, tăng triglyceride huyết, tăng đường huyết, đái tháo đường.

Nhịp tim nhanh, tràn dịch màng tim, tăng huyết áp, huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, viêm phổi vô trùng, tràn dịch màng phổi.

Đau bụng, táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tuỵ, viêm miệng, cổ trướng, bất thường chức năng gan.

Đau khớp, hoại tử xương, protein niệu, rối loạn kinh nguyệt, u nang buồng trứng, phù nề.

Ít gặp 

Viêm ruột kết màng giả do Clostridioides difficile, lao, nhiễm virus Epstein-Barr.

U lympho, u hắc tố ác tính, rối loạn sinh bạch huyết sau cấy ghép, giảm các dòng tế bào máu, phù bạch huyết.

Xuất huyết phổi, suy gan, viêm da tróc vảy, hội chứng thận hư.

Hiếm gặp

Tích protein phế nang, viêm mạch do quá mẫn.

Không xác định tần suất

Ung thư biểu mô nội tiết thần kinh của da, hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có khả năng hồi phục.

Lưu ý khi sử dụng Sirolimus

Sử dụng sirolimus có thể làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng và ung thư hạch bạch huyết.

Một số phản ứng quá mẫn có thể xảy ra như phản vệ hoặc phản ứng giống phản vệ, phù mạch, viêm da tróc vảy, viêm mạch máu. Sử dụng chung sirolimus với các thuốc như ức chế men chuyển, đối kháng thụ thể angiotensin II có thể làm tăng nguy cơ phù mạch trên bệnh nhân.

Sirolimus cũng có thể làm tích tụ dịch trong cơ thể và gây ra các bất thường trong quá trình lành vết thương, đặc biệt ở bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể hơn 30 kg/m2.

Thuốc có thể làm tăng nồng độ cholesterol và triglyceride huyết, đặc biệt trên các bệnh nhân có tiền sử rối loạn lipid huyết.

Việc sử dụng đồng thời sirolimus và cyclosporine có thể làm giảm độ lọc cầu thận và tăng creatinine huyết. Cần theo dõi kỹ chức năng thận của bệnh nhân và ngưng thuốc nếu có dấu hiệu tăng creatinine huyết.

Sirolimus làm tăng nguy cơ tái phát tình trạng nhiễm virus tiềm ẩn cũng như bệnh thận liên quan tới virus BK và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. 

Một số bệnh nhân có thể mắc bệnh phổi kẽ do sử dụng sirolimus.

Việc sử dụng chung sirolimus và các thuốc ức chế calcineurin khác có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng tán huyết tăng urea huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, bệnh vi mạch huyết khối.

Cân nhắc điều trị dự phòng cho bệnh nhân nhằm ngăn ngừa một số tình trạng nhiễm trùng do Pneumoncystis jiroveci hoặc cytomegalovirus sau khi cấy ghép tạng.

Cần chú ý tới kết quả đo nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân nếu sử dụng những phương pháp định lượng khác nhau.

Việc điều trị với các thuốc ức chế miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ ung thư da. Do đó, cần hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc các nguồn tia UV khác, đồng thời che chắn kỹ các vùng da trên cơ thể khi ra ngoài.

Không sử dụng đồng thời sirolimus với các thuốc ức chế/cảm ứng enzym CYP3A4 hoặc P-glycoprotein.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mức độ an toàn cho phụ nữ mang thai: nhóm C (theo phân loại của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ, FDA).

Phụ nữ trong độ tuổi mang thai nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trước, trong, và sau 12 tuần sau khi kết thúc điều trị với sirolimus.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có bằng chứng về khả năng phân bố của thuốc vào sữa mẹ. Cân nhắc ngưng thuốc hoặc ngưng cho con bú trên những bệnh nhân này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của sirolimus đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng do quá liều sirolimus thường tương tự với các tác dụng phụ của thuốc.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Sirolimus

Nên khởi động các biện pháp chăm sóc hỗ trợ trong tất cả các trường hợp quá liều. Do kém tan trong nước và khả năng gắn cao với hồng cầu và protein huyết tương, sirolimus thường không được lọc khỏi máu bằng thẩm phân phúc mạc hay chạy thận nhân tạo trong trường hợp ngộ độc.