Tacrolimus: Macrolid (macrolactam) chiết xuất từ Streptomyces tsukubaensis

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tacrolimus.

Loại thuốc

Thuốc ức chế miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thường dùng dạng tacrolimus monohydrate.
• Viên nang: 0,5 mg; 0,75 mg; 1 mg; 5 mg. 
• Thuốc tiêm: 5 mg/5ml, 5 mg/ml.
• Thuốc mỡ: 0,03%; 0,1%.
• Viên nang phóng thích kéo dài: 0,5 mg; 0,75 mg; 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg.
• Hỗn dịch uống: 0,2 mg; 1 mg.

Phòng ngừa thải loại tổ chức ghép trong ghép tạng cùng loài khác gen: Ghép gan, ghép thận, ghép tim (thuốc tiêm và thuốc uống)

Điều trị bệnh Crohn có lỗ dò.

Thuốc dự phòng hàng hai trong trường hợp có sự đào thải tổ chức ghép cấp tính hoặc mạn tính khi ghép thận hoặc do độc tính của cyclosporin. 

Điều trị ngắn hạn hoặc điều trị cách quãng eczema dị ứng thể vừa hoặc thể nặng khi điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp.

Tacrolimus là một macrolid (macrolactam) chiết xuất từ Streptomyces tsukubaensis, có tác dụng ức chế mạnh miễn dịch và có hoạt tính kháng khuẩn nhưng rất hạn chế. Cơ chế chính xác tác dụng ức chế miễn dịch của tacrolimus chưa được biết rõ. Tacrolimus có tác dụng ức chế tế bào lympho T thông qua ức chế sự sản sinh interleukin-2.

Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa các tế bào lympho T bằng cách gắn kết với một protein nội bào là FKBP-12. Phức hợp tacrolimus- FKBP-12, ion calci, calmodulin và calcineurin được tạo thành và ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin nên ngăn chặn sự khử phosphoryl hóa và chuyển đoạn yếu tố nhân tế bào của tế bào T (NF-AT) được hoạt hóa, một thành phần của nhân tế bào thông qua sự khởi động quá trình phiên mã để tạo thành các lymphokin (ví dụ, interleukin -2, gama interferon).

Tacrolimus cũng ức chế quá trình phiên mã các gen có ký hiệu IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF và TNF-α, tất cả các gen này đều tham gia vào quá trình hoạt hóa ở giai đoạn ban đầu các tế bào T. Tacrolimus có khả năng ức chế sự giải phóng các chất trung gian đã được tạo thành trước từ các dưỡng bào của da, các bạch cầu ái kiềm và làm giảm biểu hiện của các thụ thể   có ái lực cao đối với IgE (FcεRI) trên các tế bào Langerhans. Tuy tacrolimus không gây độc cho gen và không tương tác trực tiếp với DNA, thuốc có thể gây tổn hại đến giám sát miễn dịch tại chỗ.

Hấp thu

Hấp thu đường uống không hoàn toàn và bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng sau khi uống là 7 – 28%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu: 0,5 - 4 giờ.

Dùng ngoài: Nồng độ trong huyết tương dưới 20 nanogam/ml (đa số dưới 5 nanogam/ml). Sinh khả dụng dưới 0,5%. 

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô. Khoảng 99% tacrolimus liên kết với  protein trong huyết tương. Tacrolimus liên kết chủ yếu với albumin và alpha-1-glycoprotein acid.

Chuyển hóa

Chuyển hóa mạnh ở gan và đường tiêu hóa qua CYP3A4 tạo 8 chất chuyển hóa (chất chuyển hóa chủ yếu là 31-demethyl tacrolimus, có tác dụng giống tacrolimus in vitro).

Thải trừ

Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm truyền tĩnh mạch là 0,040 lít/giờ/kg. Dưới 1% liều dùng được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Thải trừ qua mật dưới dạng hydroxy hóa. Thời gian bán thải từ 21 – 61 giờ.

 

Tương tác với các thuốc khác

Khi kết hợp tacrolimus với các thuốc sau cần lưu ý:

• Các thuốc có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu: Nhôm hydroxyd-magnesihydroxyd: Bromocriptin; cloramphenicol; cimetidin; Cisaprid; clarithromycin; lotrimazol; itraconazol; cyclosporin; danazol; erythromycin; ethinyl oestradiol; fluconazol; ketoconazol; lanzoprazol; methylprednisolon; metoclopramid; nefazodon; nicardipin; nifedipin; omeprazol; troleandomycin; verapamil; voriconazol; các chất ức chế enzym protease của HIV. 
• Các thuốc có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu: Carbamazepin; caspofungin; phenobarbital; phenytoin; rifabutin; rifampin; sirolimus; cây Nữ lang (cỏ St. John’s: Hypericum perforatum).
• Thuốc kháng retrovirus có thể chuyển hóa bởi enzym CYP3A (ví dụ nelfinavir, ritonavir).
• Phenytoin: Có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.
• Các thuốc độc với thận (như kháng sinh aminoglycosid, amphotericin B, cisplastin, ganciclovir, cyclosporin)
• Các thuốc lợi tiểu giữ kali: Làm tăng kali huyết nghiêm trọng.
• Vaccine: Khuyến cáo cần tránh tiêm chủng các vaccine sống như vắc xin sởi, quai bị, rubella, vắc xin polio uống, BCG, sốt vàng, thương hàn TY 21a.
• Metronidazol có thể tăng gấp 2 lần nồng độ trong máu của cyclosporin và tacrolimus nên làm tăng nồng độ creatinin huyết trong cả 2 trường hợp.

Tương tác với thực phẩm

Không dùng chung với nước bưởi chùm.

Tương kỵ thuốc

Tacrolimus không ổn định trong môi trường kiềm, không được trộn dung dịch tiêm truyền tacrolimus với các dung dịch khác có pH ≥ 9 (ví dụ ganciclovir hoặc acyclovir).

Nhạy cảm với tacrolimus và bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dùng thuốc tiêm đậm đặc cho người bệnh mẫn cảm với dầu thầu dầu polyoxyl 60 hydrogen hóa (HCO60). 

Phụ nữ đang cho con bú.

Liều dùng

Người lớn

Đối với bệnh nhân ghép tạng:

Liều khởi đầu chia 2 lần/ngày, dùng dạng phóng thích tức thời:

• Ghép gan: 100 – 200 mcg/kg, bắt đầu uống 12 giờ sau khi ghép gan;
• Ghép thận: 200 – 300 mcg/kg bắt đầu 24 giờ sau khi ghép thận;
• Ghép tim: 75 mcg/kg, sau khi dùng liệu pháp kháng thể để cảm ứng và trong vòng 5 ngày sau khi hoàn thành phẫu thuật và khi người bệnh ổn định. 

Có thể dùng tacrolimus 12 giờ sau phẫu thuật ở người có chức năng tạng bình thường với liều khởi đầu từ 2 – 4 mg/ngày kèm với mycophenolat mofetil và corticosteroid.

Nếu người bệnh không thể uống, cho truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ, liều hàng ngày:

• Ghép gan: 10 – 15 mcg/kg;
• Ghép thận: 50 – 100 mcg/kg;
• Ghép tim: 10 – 20 mcg/kg.

Điều trị thải loại tổ chức ghép:

Ghép gan, ghép thận: Uống với liều khởi đầu được khuyến cáo cho lần ức chế miễn dịch đầu tiên.

Ghép tim: Liều khởi đầu 150 mcg/kg/2 lần/ ngày.

Ở Châu Âu, liều khuyến cáo hàng ngày như sau:

• Ghép phổi: 100 – 150 mcg/kg.
• Ghép tụy: 200 mcg/kg.
• Ghép ruột: 300 mcg/kg.

Ở Mỹ, liều uống ban đầu khuyến cáo 2 lần/ngày:

• Ghép gan: 100 – 150 mcg/kg bắt đầu sau 6 giờ sau phẫu thuật ghép;
• Ghép thận: 200 mcg/kg khi phối hợp với azathioprin, hoặc 100 mcg/kg khi phối hợp với mycophenolat mofetil và một thuốc đối kháng thụ thể interleukin-2, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau ghép thận và khi chức năng thận được phục hồi;
• Ghép tim: 75 mcg/kg bắt đầu sau 6 giờ sau khi ghép.

Có thể tiêm truyền liên tục với liều khởi đầu hàng ngày và sau 6 giờ sau ghép:

• Ghép gan: 30 – 50 mcg/kg;
• Ghép thận: 30 – 50 mcg/kg; 
• Ghép tim: 10 mcg/kg.

Điều trị eczema dị ứng khi điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp:

• Dùng thuốc mỡ 0,1% (cho người từ 16 tuổi trở lên), bôi 2 lần/ngày, nếu triệu chứng cải thiện sau 2 tuần điều trị (ở Mỹ là sau 6 tuần) thì chẩn đoán lại. 

• Ở Anh, tacrolimus được dùng điều trị duy trì. Người bệnh đã đáp ứng tới 6 tuần điều trị bôi 2 lần/ngày, có thể bôi thuốc mỡ 0,1%, 2 lần/tuần, cách nhau 2 – 3 ngày trong 12 tháng. Nếu bệnh tái phát có thể bôi 2 lần/ngày.

Trẻ em

Điều trị eczema dị ứng khi điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp:

• Dùng thuốc mỡ 0,03% (cho trẻ em từ 2 – 15 tuổi) 2 lần/ngày, nếu triệu chứng cải thiện sau 2 tuần điều trị (ở Mỹ là sau 6 tuần) thì chẩn đoán lại.
• Thuốc mỡ 0,03%: Bôi 2 - 3 lần/tuần có hiệu quả ngăn chặn eczema nặng ở trẻ 1 tuổi.

Ghép tạng:

Ở Anh, liều khởi đầu hàng ngày chia 2 lần uống:

• Ghép gan: 300 mcg/kg, bắt đầu khoảng 12 giờ sau khi ghép;
• Ghép thận: 300 mcg/kg, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi ghép.
• Ghép tim, sau khi sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng: 100 – 300 mcg/kg.

Nếu bệnh nhân không thể uống thuốc, có thể truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ kéo dài 7 ngày nhưng cần chuyển sang dùng thuốc bằng đường uống sớm nhất có thể. Liều khuyến cáo hàng ngày như sau:

• Ghép gan: 50 mcg/kg; 
• Ghép thận: 75 – 100 mcg/kg.
• Ghép tim (không dùng liệu pháp kháng thể cảm ứng): Tiêm truyền liên tục trong 24 giờ với liều 30 – 50 mcg/kg. Trong vòng 8 – 12 giờ sau khi ngừng tiêm truyền, uống thuốc với liều 300 mcg/kg/2 lần/ngày.

Điều trị thải loại tổ chức ghép:

Ghép gan, ghép thận: Dùng liều người lớn. 

Ghép tim, liều uống khởi đầu là 200 – 300 mcg/2 lần/ngày.

Ở Hoa Kỳ, liều hàng ngày chia làm 2 lần:

• Ghép gan: 150 – 200 mcg/kg, bắt đầu khoảng 6 giờ sau phẫu thuật.

Liều tiêm truyền tĩnh mạch giống như liều dùng ở người lớn.

Cách dùng Tacrolimus

Uống khi đói hoặc ít nhất 1 giờ trước ăn hoặc 2 – 3 giờ sau ăn để hấp thu thuốc tối đa.

Thường gặp 

Tacrolimus dùng toàn thân:

Run, bất thường chức năng thận, tăng glucose huyết, tăng kali huyết, tăng huyết áp, mất ngủ, bệnh mạch vành thiếu máu cục bộ, tim đập nhanh, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm/tăng bạch cầu, hồng cầu bất thường, nhức đầu, co giật, rối loạn ý thức, viêm dây thần kinh,dị cảm và loạn cảm, thay đổi cách viết, rối loạn thị giác, sợ ánh sáng, ù tai, tổn thương nhu mô phổi, tràn dịch màng phổi, viêm họng, viêm và sung huyết mũi, tiêu chảy, buồn nôn; rối loạn tiêu hóa, đau bụng, viêm đường tiêu hóa, xuất huyết tiêu hóa, loét và thủng đường tiêu hóa, viêm miệng, táo bón, đầy bụng, trướng bụng, phân nát.

Chức năng thận bất thường, suy thận cấp, nhiễm độc; hoại tử ống thận, tiểu ít, triệu chứng bàng quang và niệu đạo. Phát ban, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng ra mồ hôi. Đau khớp, đau lưng, chuột rút, đau chi. Đái tháo đường. Chán ăn, nhiễm toan chuyển hóa, rối loạn điện giải, giảm natri huyết, ứ nước, tăng aciduric huyết, giảm phospho huyết. Dễ nhiễm khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng. Bệnh thận do virus BK, bệnh não trắng tiến triển nhiều ổ (PML) do virus JC. Nhầm lẫn cách dùng làm thải ghép, rối loạn chức năng tiên phát cơ quan ghép. Tăng nguy cơ phát triển u ác tính và lành tính, bao gồm cả hội chứng tăng sinh lympho do EBV và ung thư da. Tai biến huyết khối tắc mạch, hạ huyết áp, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên. Sốt, khó chịu, mệt mỏi, phù, thay đổi thân nhiệt, lên cân, tăng photphatase kiềm huyết. Chức năng gan bất thường, rối loạn ống dẫn mật, viêm gan, ứ mật. Lú lẫn, trầm cảm, lo âu, ảo giác, rối loạn tâm thần, ác mộng. Mất nước, giảm glucose huyết, giảm protein huyết, tăng phosphat huyết.

Suy tim, loạn nhịp thất, ngừng tim, bệnh cơ tim, điện tâm đồ bất thường, phì đại thất trái, đánh trống ngực, tần số tim mạch thay đổi. Rối loạn đông máu; giảm toàn bộ huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính, bất thường đông máu, thời gian chảy máu. Bệnh não, xuất huyết não, hôn mê, rối loạn nói, liệt, quên. Đục thủy tinh thể. Giảm thính giác. Suy hô hấp. Viêm tụy cấp, mạn, viêm màng bụng, tăng amylase huyết, liệt ruột, trào ngược dạ dày - thực quản, thời gian thức ăn trong dạ dày thay đổi. Hội chứng huyết tán tăng urê huyết, vô niệu. Viêm da, mẫn cảm ánh sáng. Rối loạn về khớp. Huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, tăng lactat dehydrogenase huyết, cảm giác nóng tính. Thống kinh, rong kinh.

Ít gặp 

Tràn dịch màng tim, bất thường về điện tâm đồ, tử ban giảm tiểu cầu vô căn, giảm prothrombin huyết, tăng trương lực cơ, nhược cơ; mù, điếc, rối loạn thính giác. Hội chứng suy hô hấp cấp. Giả u nang tụy, vàng da nhẹ. Hội chứng Lyel, hội chứng Stevens-Johnson. Rậm lông. Phản ứng dị ứng, phản vệ. Bệnh tắc tĩnh mạch gan, huyết khối động mạch gan, suy gan.

Không xác định tần suất

Tacrolimus dùng tại chỗ:

Kích ứng tại chỗ, ngứa, cảm giác rát bỏng, hay bị Herpes simplex và Zona, viêm nang lông. Viêm hạch bạch mạch. Nhức đầu, bừng đỏ mặt.

Lưu ý chung

• Nên làm các xét nghiệm thường quy (như urê huyết, creatinin huyết thanh, bilirubin, enzym gan) để đánh giá chức năng thận, gan.
• Thận trọng khi phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch vì nguy cơ nhiễm khuẩn và có khả năng phát triển lymphoma và các u khác. 
• Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội. 
• Có báo cáo về bệnh não trắng tiến triển nhiều ổ (PML, do virus JC gây ra, điển hình ở nguời suy giảm miễn dịch)
• Gây độc cho thận ở liều cao. Phải rất thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc độc cho thận như aminoglycosid, amphotericin B, cisplatin. 
• Không nên  dùng  tacrolimus  cùng với cyclosporin vì gây nhiễm độc thận rất nặng. Nếu đang dùng cyclosporin hoặc tacrolimus mà ngừng lại, phải ít nhất 24 giờ sau mới dùng thuốc kia.
• Nguy cơ phì đại cơ tim ở người bị suy thận hoặc có biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng thất, phải siêu âm tim. Nếu có phì đại cơ tim, phải giảm liều hoặc ngừng tacrolimus.
• Người bệnh ghép gan có thể phát triển tổn thương gan sau ghép và có nguy cơ cao bị suy thận kèm theo nồng độ thuốc cao trong máu toàn phần. 
• Trường hợp ghép tim khác gen cùng loài, cũng không nên phối hợp tacrolimus với sirolimus vì tăng nguy cơ độc.
• Do nguy cơ phản ứng phản vệ, chỉ tiêm tĩnh mạch cho người không thể dùng đường uống được.
• Tránh để thuốc mỡ tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Nếu thuốc dính vào mắt và niêm mạc, cần lau và rửa sạch với nước. 
• Không sử dụng thuốc mỡ trên những bệnh nhân bị tổn thương da: Hội chứng Netherton, bệnh vẩy nến tróc vẩy, ban đỏ toàn thân hoặc bệnh tổ chức ghép - người nhận. 

Lưu ý với phụ nữ có thai

Tacrolimus có thể đi vào nhau thai, gây tăng kali huyết và suy thận ở trẻ sơ sinh. Không sử dụng thuốc trong thời kì này.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Tacrolimus có thể vào sữa mẹ. Chống chỉ định cho con bú khi sử dụng tacrolimus.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Tacrolimus có thể gây rối loạn thị giác và thần kinh, triệu chứng này nặng hơn nếu dùng chung với rượu.

Quá liều Tacrolimus và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Tăng thuận nghịch nồng độ creatinin trong máu hoặc hoạt tính transaminase, buồn nôn, run nhẹ. 

Cách xử lý khi quá liều

Khử độc thông qua đường dạ dày và điều trị duy trì, lọc máu tích cực.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.