Granisetron: Thuốc chống nôn và chống buồn nôn

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Granisetron (granisetron hydrochloride)

Loại thuốc

Thuốc chống nôn và chống buồn nôn, thuốc đối kháng serotonin (5HT3)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén bao phim 1 mg
• Dung dịch uống 1mg/ 5ml
• Dung dịch đậm đặc 1 mg/ml để pha dung dịch tiêm hoặc truyền
• Dung dịch tiêm 0,1 mg/ml
• Miếng dán thẩm thấu qua da 3,1 mg/ 24 giờ

Chỉ định ở người lớn để phòng ngừa và điều trị:

• Buồn nôn và nôn cấp tính liên quan đến hóa trị và xạ trị (dạng uống và tiêm).
• Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (dạng tiêm).

Chỉ định ở người lớn để ngăn ngừa buồn nôn và nôn muộn liên quan đến hóa trị và xạ trị (dạng uống và tiêm).

Dạng thuốc tiêm còn được chỉ định cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên để phòng ngừa và điều trị buồn nôn và nôn cấp tính liên quan đến hóa trị liệu.

Miếng dán qua da được chỉ định ở người lớn để ngăn ngừa buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị liệu gây nôn trung bình hoặc cao, trong thời gian dự kiến ​​từ 3 đến 5 ngày liên tục, trong khi việc dùng thuốc chống nôn bằng đường uống phức tạp do các yếu tố gây khó nuốt.

Sau khi tiếp xúc với bức xạ hoặc các chất độc tế bào, serotonin (5-HT) được giải phóng từ các tế bào enterochromaffine trong niêm mạc ruột non, tiếp giáp với các tế bào thần kinh hướng tâm phế vị, nơi có các thụ thể 5-HT3. Serotonin được giải phóng sẽ kích hoạt các tế bào thần kinh phế vị thông qua các thụ thể 5-HT3, cuối cùng dẫn đến một phản ứng nôn nghiêm trọng qua trung gian của vùng kích hoạt thụ thể hóa học trong khu vực postrema.

Granisetron là một chất đối kháng có tính chọn lọc cao với thụ thể 5-hydroxytryptamine (5-HT3) và chống nôn mạnh, granisetron có ái lực không đáng kể với các loại thụ thể khác bao gồm các vị trí liên kết 5-HT và dopamine D₂.

Hấp thu

Sự hấp thu của granisetron nhanh chóng và đầy đủ, mặc dù sinh khả dụng đường uống giảm xuống khoảng 60% do chuyển hóa lần đầu. Sinh khả dụng đường uống không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Granisetron đi qua da nguyên vẹn vào hệ tuần hoàn bằng quá trình khuếch tán thụ động. Sau khi sử dụng, granisetron được hấp thu chậm, với nồng độ tối đa đạt được trong khoảng từ 24 đến 48 giờ.

Phân bố

Granisetron được phân bố rộng rãi, với thể tích phân bố trung bình khoảng 3 L/kg. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 65%.

Chuyển hóa

Granisetron được chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng quá trình oxy hóa, sau đó là sự liên hợp. Các hợp chất chính là 7-OH-granisetron và các liên hợp sulphat và glycuronide của nó. Các nghiên cứu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của granisetron bị ức chế bởi ketoconazole, gợi ý cho sự chuyển hóa qua trung gian phân họ cytochrom P450 3A.

Không có sự khác biệt trong chuyển hóa của granisetron được quan sát thấy giữa việc sử dụng đường uống và sử dụng qua da.

Thải trừ

Sự thanh thải chủ yếu do chuyển hóa ở gan. Thời gian bán thải trung bình dạng tiêm trong huyết tương ở bệnh nhân là khoảng 9 giờ, có sự thay đổi giữa các đối tượng. Đường uống có thời gian bán thải khoảng 6,2 giờ ở người lớn. 

Sau khi dán miếng dán qua da, thời gian bán hủy ​​của granisetron trong huyết tương ở người khỏe mạnh kéo dài đến khoảng 36 giờ do tốc độ hấp thu chậm của granisetron qua da.

Tương tác với các thuốc khác

Điều trị đồng thời granisetron với các thuốc kéo dài khoảng QT và/hoặc gây loạn nhịp tim có thể làm thay đổi điện tâm đồ bao gồm kéo dài QT.

Không có bất kỳ tương tác nào giữa granisetron và benzodiazepine (lorazepam), thuốc an thần kinh (haloperidol) hoặc các thuốc chống loét (cimetidine), hóa trị liệu ung thư gây nôn.

Granisetron dùng đồng thời với buprenorphine/opioid làm tăng nguy cơ hội chứng serotonin, có thể đe dọa tính mạng.

Phenobarbital làm tăng tổng độ thanh thải granisetron khi dùng chung

Tương kỵ thuốc 

Không tương thích với amphotericin B

Bệnh nhân quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào trong công thức.

Người lớn

Buồn nôn và nôn do xạ trị và hóa trị (RINV và CINV)

• Liều tối đa của granisetron dùng đường uống và/hoặc tiêm tĩnh mạch trong 24 giờ không được vượt quá 9 mg.

Phòng ngừa (buồn nôn và nôn cấp tính và muộn)

• Dạng tiêm: Liều 1 - 3 mg (10 - 40 µg/kg) granisetron nên được dùng tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch pha loãng 5 phút trước khi bắt đầu hóa trị hoặc xạ trị. Dung dịch nên được pha loãng thành 5 ml/mg.
• Dạng uống: 1 mg x 2 lần/ngày hoặc 2 mg x 1 lần/ngày trong tối đa một tuần sau khi xạ trị hoặc hóa trị. Liều granisetron đầu tiên nên được dùng trong vòng một giờ trước khi bắt đầu điều trị.
• Miếng dán: Dùng một miếng dán qua da từ 24 đến 48 giờ trước khi hóa trị. Do nồng độ granisetron trong huyết tương tăng dần sau khi sử dụng miếng dán qua da, có thể quan sát thấy hiệu quả bắt đầu chậm hơn so với granisetron uống 2 mg khi bắt đầu hóa trị. Miếng dán qua da nên được gỡ bỏ ít nhất 24 giờ sau khi hoàn thành hóa trị. Miếng dán có thể được dán trong tối đa 7 ngày tùy thuộc vào thời gian của phác đồ hóa trị.

Điều trị (buồn nôn và nôn cấp tính)

• Dạng tiêm: Liều 1 - 3 mg (10 - 40 µg/kg) granisetron nên được dùng tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch pha loãng và truyền trong 5 phút. Dung dịch nên được pha loãng thành 5 ml/mg. Các liều duy trì tiếp theo của granisetron có thể được dùng cách nhau ít nhất 10 phút. 
• Dạng uống: Tương tự như liều phòng ngừa

Kết hợp với steroid vỏ thượng thận

• Hiệu quả của granisetron đường tiêm có thể được nâng cao bằng một liều tiêm tĩnh mạch bổ sung của steroid vỏ thượng thận, ví dụ 8 - 20 mg dexamethasone được dùng trước khi bắt đầu liệu pháp kìm tế bào hoặc 250 mg methyl-prednisolone được dùng trước khi bắt đầu và ngay sau khi kết thúc hóa trị.

Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV)

• Liều 1 mg (10 µg/kg) granisetron nên được dùng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm. Liều tối đa của granisetron được dùng trong 24 giờ không được vượt quá 3 mg.
• Để phòng ngừa PONV, nên hoàn thành việc dùng thuốc trước khi khởi mê.

Trẻ em 

Dạng uống: Tính an toàn và hiệu quả của viên nén granisetron ở trẻ em vẫn chưa được thiết lập. Không có sẵn dữ liệu, không khuyến cáo dùng ở trẻ em.

Dạng tiêm: Tính an toàn và hiệu quả của granisetron ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên đã được chứng minh tốt để phòng ngừa và điều trị buồn nôn và nôn cấp tính liên quan đến hóa trị liệu. Dùng liều 10 - 40 µg/kg thể trọng (lên đến 3 mg) dưới dạng dịch truyền IV, pha loãng trong 10 - 30 ml dịch truyền và dùng trong 5 phút trước khi bắt đầu hóa trị. Một liều bổ sung có thể được dùng trong vòng 24 giờ nếu được yêu cầu. Liều bổ sung này không được dùng cho đến ít nhất 10 phút sau lần truyền đầu tiên.

Miếng dán: Tính an toàn và hiệu quả của miếng dán granisetron ở trẻ em từ 0 đến 18 tuổi vẫn chưa được xác định. Không có sẵn dữ liệu, không khuyến cáo dùng ở trẻ em.

Đối tượng khác 

Suy thận

Không có sự thận trọng đặc biệt nào cần thiết cho việc sử dụng granisetron ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Không có bằng chứng về việc gia tăng các tác dụng phụ ở bệnh nhân rối loạn gan; dù không cần điều chỉnh liều lượng, nên sử dụng granisetron đường uống và đường tiêm thận trọng cho nhóm bệnh nhân này.

Người cao tuổi

Không có sự thận trọng đặc biệt nào cần thiết cho việc sử dụng granisetron ở bệnh nhân cao tuổi. Không cần điều chỉnh liều lượng.

Thường gặp 

Dạng uống và tiêm thường gặp mất ngủ, đau đầu, táo bón, tiêu chảy, tăng men gan. Đối với dạng dán qua da thường gặp nhất là táo bón.

Ít gặp 

Phản ứng quá mẫn như sốc phản vệ, nổi mày đay, phản ứng ngoại tháp, hội chứng serotonin, kéo dài QT, phát ban (dạng uống và dạng tiêm)

Giảm sự thèm ăn, đau đầu, chóng mặt, đỏ bừng, khô miệng, buồn nôn, khó chịu, tăng transaminase gan, tăng GGT, kích ứng chỗ dán, đau khớp, phù toàn thân (dạng dán qua da)

Hiếm gặp

Rối loạn vận động, rối loạn trương lực (dạng dán qua da)

Không xác định tần suất 

Phản ứng tại chỗ dán (đau, ngứa, ban đỏ, phát ban, kích ứng) (dạng dán qua da)

Lưu ý chung

Theo dõi những bệnh nhân có dấu hiệu tắc ruột bán cấp tính sau khi dùng granisetron.

Thận trọng ở những bệnh nhân mắc các bệnh đồng thời về tim, đang hóa trị liệu độc với tim và/hoặc đồng thời có các bất thường về điện giải.

Theo dõi cẩn thận bệnh nhân, đặc biệt trong thời gian bắt đầu điều trị và tăng liều khi điều trị đồng thời với các thuốc serotonergic khác.

Thận trọng khi dùng cho trẻ em hoặc bệnh nhân có chế độ ăn ít natri.

Nếu xảy ra các phản ứng nghiêm trọng hoặc phản ứng da toàn thân (như phát ban dị ứng, bao gồm ban đỏ, ban đỏ, sẩn hoặc ngứa) thì phải loại bỏ miếng dán qua da.

Cần che chỗ dán miếng dán qua da nếu có tiếp xúc với ánh nắng mặt trời trong suốt thời gian dán và trong 10 ngày sau khi loại bỏ miếng dán.

Nên tránh các hoạt động như bơi lội, tập thể dục gắng sức hoặc sử dụng phòng tắm hơi khi dùng miếng dán.

Nên tránh nhiệt bên ngoài (như chai nước nóng hoặc miếng giữ nhiệt) trên vùng da của miếng dán qua da.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng granisetron ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra được tác động trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính sinh sản, tốt nhất là tránh sử dụng granisetron trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết rõ liệu granisetron hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng granisetron.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Granisetron không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Granisetron và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều tiêm một lần lên đến 38.5 mg granisetron đã được báo cáo, với các triệu chứng nhức đầu nhẹ nhưng không có di chứng nào khác.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho granisetron. Trong trường hợp quá liều với thuốc, nên ngừng dùng và điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên uống thuốc trong vòng 1 giờ trước khi hóa trị hoặc xạ trị. Không dùng thêm thuốc để bù liều đã quên.