Letrozole: Thuốc chống ung thư, ức chế aromatase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Letrozole (letrozol)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế aromatase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 2,5 mg.

Điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm có thụ thể hormon dương tính ở phụ nữ mãn kinh.

Kéo dài điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn sớm ở phụ nữ mãn kinh đã điều trị chuẩn bằng tamoxifen 5 năm.

Điều trị hàng đầu ung thư vú phụ thuộc hormon giai đoạn muộn ở phụ nữ mãn kinh.

Điều trị ung thư vú giai đoạn muộn ở phụ nữ mãn kinh (mãn kinh tự nhiên hay nhân tạo), sau khi bệnh tái phát hoặc tiến triển ở người trước đây đã được điều trị bằng các thuốc kháng estrogen.

Hóa trị tân bổ trợ (hóa trị trước phẫu thuật) cho phụ nữ sau mãn kinh có thụ thể hormone dương tính, ung thư vú HER-2 âm tính khi hóa trị liệu không phù hợp và không chỉ định phẫu thuật ngay lập tức.

Hiệu quả của letrozole chưa được chứng minh đối với ung thư vú có thụ thể hormon âm tính.

Vô sinh ở nữ.

Letrozole là dẫn chất benzyltriazol, là chất ức chế aromatase chọn lọc không steroid. Letrozole khác biệt với aminoglutethimid về cấu trúc nhưng cùng chung tác dụng dược lý và ức chế cạnh tranh aromatase. Mặc dù cùng có tác dụng ức chế chọn lọc aromatase nhưng letrozole có tác dụng chọn lọc và mạnh hơn khi tính theo mol.

Cơ chế tác dụng: Aromatase là enzym chuyển androgen thành estrogen, letrozole gắn vào nhân hem của tiểu đơn vị CYP450 của aromatase. Do đó aromatase bị ức chế và làm giảm nồng độ estrogen (estron, estradiol và estron sulfat) trong huyết tương.

Tác dụng chống ung thư: Ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú điều trị bằng letrozole liều hàng ngày 0,1 - 5 mg cho thấy letrozole có tác dụng ức chế làm giảm nồng độ estradiol, estron, estron sulfat trong huyết tương khoảng 75 - 95% và đạt được khả năng ức chế tối đa trong vòng 2 - 3 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị.

Khả năng ức chế hormon phụ thuộc liều, với liều điều trị ≥ 0,5 mg/ngày nồng độ estrogen huyết tương bị giảm trong suốt quá trình điều trị; nồng độ estron, estron sulfat huyết tương có thể giảm thấp dưới mức có thể đo được.

Tác dụng hormon: Letrozole có tác dụng ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp estrogen và không ảnh hưởng đến tổng hợp corticosteroid thượng thận, aldosteron hoặc hormon tuyến giáp. Ức chế tổng hợp estrogen không gây tích lũy các chất tiền thân của androgen.

Hấp thu

Letrozole hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường uống. Điều trị với letrozole 2,5 mg/ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái cân bằng động học đạt được sau 2 - 6 tuần.

Letrozole có dược động học không tuyến tính, với liều 2,5 mg/ngày uống lặp lại, nồng độ letrozole huyết tương ở trạng thái cân bằng động học cao gấp 1,5 - 2 lần so với nồng độ dự kiến khi uống liều đơn.

Tuy nhiên, letrozole không bị tích lũy, nồng độ cân bằng (ổn định) letrozole huyết tương duy trì ổn định trong suốt quá trình điều trị hàng ngày. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu letrozole.

Phân bố

Letrozole có thể tích phân bố lớn khoảng 1,9 lít/kg. Letrozole gắn với protein huyết tương yếu khoảng 60%, chủ yếu là với albumin (55%). Letrozolee được phân phối nhanh chóng và rộng rãi đến các mô, chưa biết thuốc có vào sữa mẹ không.

Chuyển hóa

Letrozole được chuyển hóa ở gan bởi cytochrom P450 3A4 và 2A6, tạo thành chất chuyển hóa carbinol không hoạt tính là 4,4’-methanol- bisbenzonitril, sau đó chất chuyển hóa này được bài tiết qua thận.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của letrozole là 2 ngày, 90% liều uống được thải trừ ra nước tiểu, trong đó 75% là dạng liên hợp glucuronid của chất chuyển hóa carbinol, 9% chất chuyển hóa khác và 6% ở dạng thuốc chưa chuyển hóa.

Tương tác với các thuốc khác

Tamoxifen điều trị đồng thời với letrozole làm giảm nồng độ letrozole trong máu 38%, nếu dùng letrozole ngay sau tamoxifen thì tác dụng điều trị của letrozole không bị ảnh hưởng.

Không dùng đồng thời letrozole với các thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen khác như raloxifen vì làm giảm nồng độ letrozole trong huyết tương. 

Các estrogen làm giảm tác dụng dược lý của các thuốc ức chế aromatase, do đó tránh phối hợp letrozole với estrogen.

Letrozole chuyển hóa qua các isoenzym 3A4 và 2A6 của CYP450. Do đó, khi phối hợp với các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế các isoenzym này sẽ làm thay đổi chuyển hóa của letrozole. Tuy nhiên, cimetidin và diazepam không ảnh hưởng đến chuyển hóa letrozole.

Letrozole ức chế mạnh CYP2A6 và ức chế yếu hơn CYP2C19. Do đó, dùng đồng thời letrozole có thể làm giảm chuyển hóa và làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc cũng chuyển hóa do các enzym này. Tuy nhiên, letrozole không ảnh hưởng đến chuyển hóa của warfarin và diazepam.

Không dùng thuốc Letrozole cho các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với letrozole hoặc bất kì thành phần nào của thuốc;
• Phụ nữ chưa mãn kinh;
• Phụ nữ đang có thai hoặc chuẩn bị có thai;
• Người cho con bú.

Người lớn

Liều uống 2,5 mg/ngày, uống một lần trong ngày. Thời gian điều trị tối ưu chưa rõ. Ngừng điều trị khi không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển nặng lên.

Ở những bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn muộn hoặc di căn, nên tiếp tục điều trị bằng letrozole cho đến khi thấy rõ sự tiến triển của khối u.

Trong điều trị hỗ trợ và hỗ trợ kéo dài, letrozole nên tiếp tục trong 5 năm hoặc cho đến khi tái phát khối u, tùy theo điều kiện nào trước. 

Trong hóa trị tân bổ trợ, letrozole có thể được tiếp tục trong 4 đến 8 tháng để giảm khối u tối ưu. Nếu đáp ứng không đầy đủ, nên ngừng điều trị bằng letrozole và lên lịch phẫu thuật và/hoặc các lựa chọn điều trị khác.

Do sự hấp thu thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, nên có thể uống thuốc trước trong hoặc sau bữa ăn. Để dự phòng biến chứng loãng xương ở bệnh nhân điều trị bằng letrozole, cần bổ sung vitamin D và calci hàng ngày.

Trẻ em 

Không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên.

Tính an toàn và hiệu quả của letrozole ở trẻ em và thanh thiếu niên đến 17 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

Đối tượng khác 

Người cao tuổi:

Không cần điều chỉnh liều.

Suy gan:

Suy gan nhẹ hoặc trung bình không cần hiệu chỉnh liều, nhưng bệnh nhân xơ gan hoặc suy gan nặng cần giảm 50% liều, thường dùng liều 2,5 mg/ngày dùng cách nhật.

Suy thận:

Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có Clcr ≥ 10 ml/phút.

Thường gặp 

Phù, đau ngực, tăng huyết áp, tắc mạch ngoại biên, rối loạn vận mạch (bốc hỏa).

Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, mất ngủ, ngủ gà, trầm cảm, mất thăng bằng.

Tăng cholesterol máu, đau vùng vú, tăng calci máu.

Nôn, táo bón, tăng cân, sút cân, tiêu chảy, buồn nôn, chán ăn, đau bụng.

Tăng transaminase, γ-glutamyltransferase tới 5 lần giới hạn trên, bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên, đặc biệt hay xảy ra ở những bệnh nhân có ung thư di căn gan.

Yếu cơ, đau xương, đau khớp, viêm khớp, đau lưng, đau mỏi chân tay, giảm tỷ trọng xương/loãng xương. 

Khó thở, ho, tràn dịch màng phổi, đau ngực.

Nhiễm trùng tiết niệu, chảy máu âm đạo, khô âm đạo, ngứa âm đạo.

Giảm số lượng bạch cầu lympho thoáng qua ở khoảng một nửa số bệnh nhân, giảm tiểu cầu, có thể giảm các dòng tế bào máu.

Ngứa, mẩn đỏ, rụng tóc, vã mồ hôi, ra mồ hôi ban đêm.

Ít gặp 

Đau khối u, giảm bạch cầu, lo lắng (bao gồm cả căng thẳng), cáu kỉnh.

Buồn ngủ, mất ngủ, suy giảm trí nhớ, rối loạn cảm giác (bao gồm cả chứng loạn cảm, gây mê), rối loạn trương lực cơ, tai biến mạch máu não, hội chứng ống cổ tay.

Đục thủy tinh thể, kích ứng mắt, mờ mắt.

Nhịp tim nhanh, các biến cố thiếu máu cục bộ ở tim (bao gồm đau thắt ngực mới hoặc nặng hơn, đau thắt ngực cần phẫu thuật, nhồi máu cơ tim và thiếu máu cục bộ cơ tim).

Viêm tắc tĩnh mạch (bao gồm cả viêm tắc tĩnh mạch nông và sâu).

Khô miệng, viêm miệng, viêm gân.

Hiếm gặp

Thuyên tắc phổi, huyết khối động mạch, nhồi máu não, đứt gân.

Không xác định tần suất

Phản ứng phản vệ, viêm gan, phù mạch, hoại tử biểu bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng.

Lưu ý chung

Cần thận trọng trong bảo quản, vận chuyển và tiêu hủy. 

Cần sử dụng thận trọng và hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan.

Cần thận trọng đối với phụ nữ chưa rõ ràng tình trạng mãn kinh. Phải định lượng LH, FSH và/hoặc estradiol trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị.

Bệnh nhân điều trị bằng letrozole có nhiều nguy cơ bị loãng xương.

Có thể xảy ra viêm gân và đứt gân.

Tính an toàn và hiện lực của letrozole ở trẻ em chưa được nghiên cứu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Letrozole có thể gây độc với thai nhi. Hiện tại letrozole chỉ sử dụng cho phụ nữ sau mãn kinh.

Trong tình trạng đe dọa tính mạng hoặc bệnh rất nặng mà không thể điều trị bằng thuốc khác an toàn hơn mới chỉ định letrozole ở phụ nữ mang thai. Khi điều trị, cần cảnh báo cho bệnh nhân về nguy cơ độc với thai nhi hoặc sảy thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cho đến nay chưa có thông tin về việc letrozole có qua sữa mẹ hay không. Ngừng cho con bú trong thời gian điều trị và trong 3 tuần sau khi ngừng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Letrozole có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc, bệnh nhân có thể chóng mặt, mệt mỏi, ngủ gà; do đó không được làm những việc cần tập trung cao như vận hành máy móc hoặc lái xe.

Quá liều Letrozole và xử trí

Quá liều và độc tính

Cho đến nay thông tin về quá liều ở người rất hạn chế. 

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị triệu chứng và chăm sóc hỗ trợ, theo dõi các dấu hiệu sống là chủ yếu nếu có quá liều xảy ra. Có thể gây nôn nếu phát hiện sớm bệnh nhân mới uống thuốc quá liều.

Quên liều và xử trí

Uống thuốc càng sớm càng tốt ngay khi nhớ ra, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.