Linagliptin: Thuốc điều trị đái tháo đường

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Linagliptin

Loại thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường; nhóm chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 5 mg

Viên nén bao phim dạng phối hợp:

• Linagliptin 2,5 mg phối hợp với metformin hydrocloride 500 mg;

• Linagliptin 2,5 mg phối hợp với metformin hydrocloride 850 mg;

• Linagliptin 2,5 mg phối hợp với metformin hydrocloride 1000 mg;

• Linagliptin 10 mg phối hợp với empagliflozin 5 mg;

• Linagliptin 25 mg phối hợp với empagliflozin 5 mg.

• Dùng đơn trị liệu để kiểm soát đái tháo đường type 2 (không phụ thuộc insulin) ở người trưởng thành cùng với chế độ ăn và luyện tập.
• Kết hợp với các sản phẩm thuốc khác để điều trị bệnh đái tháo đường, bao gồm cả insulin, khi những sản phẩm này không mang lại hiệu quả kiểm soát đường huyết đầy đủ:

  • Phối hợp với metformin khi chế độ ăn và vận động cùng với metformin đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết. 

  • Phối hợp với pioglitazone hoặc sulfonylurea khi phác đồ đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết.

  • Phối hợp với metformin + sulfonylurea (phác đồ điều trị ba thuốc) khi phác đồ hai thuốc không ty, kiểm soát tốt đường huyết. 

  • Phối hợp với insulin dùng cùng hoặc không cùng với metformin, khi phác đồ có insulin này kết hợp với chế độ ăn và vận động không kiểm soát tốt đường huyết.

Linagliptin là một chất ức chế cạnh tranh DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4,) liên kết chọn lọc với DPP-4 và thể hiện tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt động DPP-8 hoặc DPP-9, DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4,) là một loại enzym có liên quan đến việc bất hoạt kích thích tố incretin GLP-1 và GIP (peptit giống glucagon1, polypeptit insulinotropic phụ thuộc vào glucose).

Cả hai kích thích tố incretin đều tham gia vào quá trình điều hòa sinh lý của cân bằng nội môi glucose. GLP-1 và GIP được tiết ra ở mức cơ bản thấp trong suốt cả ngày và mức độ tăng lên ngay sau khi ăn.

GLP-1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết từ các tế bào beta tuyến tụy khi có mức đường huyết bình thường và tăng cao. Hơn nữa GLP-1 cũng làm giảm sự bài tiết glucagon từ các tế bào alpha của tuyến tụy, dẫn đến giảm sản lượng glucose ở gan.

Các hormone này nhanh chóng bị phân hủy bởi enzyme DPP-4. Việc ức chế enzym này làm chậm quá trình phân hủy GLP-1 và GIP. 

Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong vòng 1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối qua đường uống khoảng 30%.

Dùng đồng thời bữa ăn giàu chất béo với linagliptin kéo dài thời gian đạt C max thêm 2 giờ và hạ C max 15% nhưng không quan sát thấy ảnh hưởng đến AUC 0-72h.

Không có tác dụng lâm sàng liên quan đến những thay đổi C max và T max được mong đợi; do đó linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không với thức ăn.

Phân bố

Linagliptin liên kết với protein phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở 1 nmol/l xuống 75-89% ở ≥30 nmol/l, phản ánh độ bão hòa của liên kết với DPP-4 khi nồng độ linagliptin tăng lên.

Ở nồng độ cao, nơi DPP-4 bão hòa hoàn toàn, 70-80% linagliptin liên kết với các protein huyết tương khác với DPP-4, do đó 30-20% không liên kết trong huyết tương.  

Chuyển hóa

Linagliptin chuyển hóa qua gan cytochrom P450 3A4.

Thải trừ

84,7% linagliptin được thải trừ qua phân và 5,4% được thải trừ qua nước tiểu. Thời gian bán hủy cuối cùng của linagliptin là 155 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 (atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) và linagliptin vì gây tăng nồng đột thuốc trong huyết tương gây độc tính.

Sử dụng chung chất cảm ứng p-gp mạnh làm giảm nồng độ linagliptin trong huyết tương, giảm hiệu quả điều trị.

Sử dụng chung chất cảm ứng CYP3A4 mạnh làm giảm nồng độ linagliptin trong huyết tương, giảm hiệu quả điều trị.

Tương tác với thực phẩm 

Sử dụng chung với rượu sẽ làm tăng tác dụng và độc tính.

Bữa ăn giàu chất béo làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương 15% và tăng AUC lên 4%; không có liên quan về mặt lâm sàng.

Quá mẫn với linagliptin hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân đái tháo đường type I hay bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm toan ceton.

Người lớn

Linagliptin đơn trị liệu: 5mg x 1 lần/ngày. Dùng một lần mỗi ngày vào buổi sáng không phụ thuộc vào bữa ăn.

Liệu pháp kết hợp với sulfonylurea: 5mg x 1 lần/ngày; cần giảm liều lượng sulfonylurea khi dùng đồng thời để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Liệu pháp kết hợp cố định linagliptin / empagliflozin: Liều khởi đầu 5mg linagliptin và 10mg empagliflozin mỗi ngày một lần vào buổi sáng. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều lên 5mg linagliptin và 25mg empagliflozin một lần mỗi ngày. Dùng một lần mỗi ngày vào buổi sáng không phụ thuộc vào bữa ăn.

Liệu pháp kết hợp cố định linagliptin / metformin hydrochloride dạng bào chế phóng thích tức thời hoặc dạng bào chế phóng thích có kiểm soát: Cá nhân hóa liều lượng dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp của bệnh nhân. Liều tối đa hàng ngày là 5mg linagliptin và 2g metformin hydrochloride. 

• Đối với bệnh nhân hiện không dùng metformin hydrochloride, liều ban đầu nên là 5mg linagliptin và 1g metformin hydrochloride được chia làm 2 lần mỗi ngày trong bữa ăn (khi dùng dưới dạng phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride giải phóng tức thì). Hoặc một lần mỗi ngày trong bữa ăn (khi dùng dưới dạng phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride dạng phóng thích kéo dài).

• Đối với bệnh nhân hiện đang dùng metformin hydrochloride: liều ban đầu nên là 5 mg linagliptin và tổng liều metformin hydrochloride hàng ngày tương tự như liều lượng hiện có của bệnh nhân, được chia làm 2 lần (khi dùng dưới dạng phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride giải phóng tức thì) hoặc một lần mỗi ngày (khi dùng dưới dạng phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride dạng phóng thích kéo dài).

• Bệnh nhân hiện đang dùng linagliptin và metformin hydrochloride: Liều khởi đầu được khuyến nghị của viên phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride phóng thích tức thời là tổng liều hàng ngày của mỗi thành phần được chia làm 2 lần.

• Bệnh nhân hiện đang dùng linagliptin và metformin hydrochloride hoặc viên phối hợp cố định linagliptin và metformin hydrochloride giải phóng tức thời: Liều ban đầu được khuyến nghị của viên phối hợp cố định chứa metformin hydrochloride dạng phóng thích kéo dài là 5mg linagliptin và tổng liều metformin hydrochloride hàng ngày tương tự như liều hiện có của bệnh nhân, sử dụng một lần mỗi ngày.

Trẻ em 

Tính an toàn và hiệu quả của linagliptin ở trẻ em và thanh thiếu niên vẫn chưa được thiết lập.

Đối tượng khác 

Suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi: Không cần thiết phải chỉnh liều.

Thường gặp 

Hạ đường huyết, tiêu chảy.

Linagliptin đơn trị liệu: Viêm mũi họng.

Linagliptin kết hợp với pioglitazone, sulfonylurea, metformin, hoặc insulin cơ bản: Viêm mũi họng, tăng lipid máu, ho, tăng triglycerid, tăng cân, nhiễm trùng đường tiết niệu, táo bón, đau lưng, đau khớp, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhức đầu, đau tứ chi.

Linagliptin phối hợp với empagliflozin: Nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên.

Linagliptin kết hợp với metformin hydrochlorid: Viêm mũi họng, tiêu chảy.

Ít gặp 

Viêm mũi họng, sốc phản vệ, quá mẫn cảm, ho, táo bón, phát ban, amylase tăng, đau khớp.

Hiếm gặp

Viêm tụy, phù mạch, mày đay, bọng nước dạng pemphigus.

Lưu ý chung

Khi linagliptin được sử dụng kết hợp cố định với các thuốc khác, cần thông báo cho bệnh nhân những thông tin thận trọng quan trọng về (các) tác nhân dùng đồng thời.

Linagliptin không nên được sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường type 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do tiểu đường.

Thận trọng khi sử dụng linagliptin kết hợp với sulphonylurea và / hoặc insulin, có nguy cơ gây hạ đường huyết quá mức. Có thể xem xét giảm liều sulphonylurea hoặc insulin.

Sử dụng các chất ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp tính.Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp; đau bụng dữ dội, dai dẳng. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng linagliptin; nếu viêm tụy cấp được xác nhận, không nên bắt đầu lại linagliptin. Cần thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.

Bọng nước dạng pemphigus đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Nếu nghi ngờ pemphigoid bóng nước, nên ngừng sử dụng.

Có thể tăng nguy cơ suy tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim hoặc suy thận. Cân nhắc những rủi ro tiềm ẩn và lợi ích của liệu pháp linagliptin trước khi sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ suy tim. Theo dõi bệnh nhân về các biểu hiện của suy tim. Nếu suy tim phát triển, hãy tiến hành đánh giá và xử trí thích hợp và cân nhắc việc ngừng sử dụng linagliptin.

Đau khớp nghiêm trọng, gây tàn phế được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế DPP-4 (ví dụ: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin). Các triệu chứng chấm dứt khi ngừng sử dụng chất ức chế DPP-4; các triệu chứng tái phát ở một số bệnh nhân khi dùng lại cùng một chất ức chế DPP-4 khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Việc sử dụng linagliptin chưa được nghiên cứu ở phụ nữ có thai. Tốt nhất là tránh sử dụng linagliptin trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên dùng thuốc cho người cho con bú trừ khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Linagliptin không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết, đặc biệt khi kết hợp với sulphonylurea và / hoặc insulin.

Quá liều Linagliptin và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở những đối tượng khỏe mạnh, các liều đơn lên đến 600 mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) thường được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm về liều trên 600 mg ở người.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, sử dụng các biện pháp hỗ trợ và nâng đỡ thông thường, theo dõi lâm sàng và tiến hành các biện pháp lâm sàng nếu cần thiết.

Quên liều và xử trí

Nếu bỏ lỡ một liều linagliptin (đơn trị hoặc kết hợp cố định với empagliflozin hoặc metformin hydrochloride giải phóng tức thì hoặc kéo dài), không được tăng gấp đôi liều tiếp theo để thay thế liều đã quên.