Indinavir - Chất điều trị nhiễm HIV, ức chế protease

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Indinavir

Loại thuốc

Kháng retrovirus.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang: 200 mg (tính theo indinavir).
• Viên nén: 400 mg (tính theo indinavir).

• Điều trị nhiễm HIV.
• Thuốc Indinavir luôn luôn được dùng kết hợp với ít nhất một thuốc kháng retrovirus khác (phác đồ điều trị 2 thuốc, thí dụ indinavir - zidovudin) hoặc với 2 thuốc kháng retrovirus khác [phác đồ điều trị 3 thuốc, thí dụ indinavir - lamivudin - zidovudin (hoặc stavudin)].

Indinavir là chất ức chế enzym protease của virus gây hội chứng suy giảm miễn dịch ở người (HIV), thuốc có tác dụng mạnh và có khả năng chọn lọc cao. Tác dụng của indinavir là ức chế protease ghi mã của HIV-1 và HIV-2.

Các chất ức chế protease ngăn cản sự trưởng thành của virus, do đó có tác dụng trên các tế bào bị nhiễm bệnh cấp và mạn bao gồm các bạch cầu đơn nhân to; đại thực bào thường không bị các chất ức chế enzym phiên mã ngược nhóm dideoxynucleosid tác động.

Indinavir không tác động đến các giai đoạn đầu của chu trình sao chép của HIV, tuy nhiên thuốc ngăn cản và hạn chế được sự lan rộng thêm của virus ở trong cơ thể.

Indinavir là thuốc ức chế đặc hiệu cao trên protease của HIV, ở những nồng độ thích hợp trong lâm sàng thuốc không ảnh hưởng đến hoạt tính các enzym của người.

Nếu chỉ dùng indinavir đơn lẻ, virus kháng thuốc sẽ phát triển ngay trong vòng khoảng một tháng, do đó trong điều trị không bao giờ được dùng indinavir đơn lẻ. Ít có khả năng xảy ra đề kháng chéo giữa indinavir và các chất ức chế enzym phiên mã ngược của HIV. Có sự kháng chéo đáng chú ý giữa indinavir và ritonavir, chất ức chế protease. Kháng chéo giữa indinavir và các chất ức chế protease khác của HIV cũng đã xảy ra ở những mức độ khác nhau. 

Indinavir có tác dụng kháng virus mạnh trong lâm sàng, làm giảm được lượng RNA của virus trong huyết tương 10 đến 100 lần ngay trong giai đoạn điều trị đầu tiên.

Để giảm nguy cơ kháng thuốc, có thể dùng phối hợp các chất ức chế protease với các thuốc kháng retrovirus khác (như các nucleosid). Dùng indinavir kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác không thể tiêu diệt hoàn toàn HIV, nhưng có thể ức chế sự phát triển virus, làm giảm nồng độ RNA của virus trong huyết thanh, làm tăng số lượng tế bào TCD4, do đó làm giảm nhiễm trùng cơ hội trong nhiễm HIV/AIDS.

Hấp thu

Indinavir được hấp thu nhanh theo đường uống và đạt nồng độ đỉnh huyết tương trong 0,8 giờ. Sinh khả dụng khoảng 65% sau liều duy nhất.

Thức ăn ở dạ dày làm giảm đáng kể sự hấp thu của indinavir khi uống, do đó nên dùng thuốc lúc đói. Bữa ăn giàu calo, protein hoặc chất béo có thể làm giảm hấp thu thuốc khoảng 75%.

Phân bố

Khoảng 60% thuốc được gắn với protein trong huyết tương, thuốc qua hàng rào máu - não.

Thuốc đạt nồng độ thấp trong dịch não - tủy.

Chuyển hóa

Indinavir bị oxy hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 và bị glucuronid hóa ở gan và cho ít nhất là 7 sản phẩm chuyển hóa, gồm 1 chất liên hợp glucuronid và 6 chất chuyển hóa oxy hóa.

Thải trừ

Indinavir được thải trừ nhanh, thời gian bán thải trong huyết tương trung bình 1 giờ 48 phút. Ở người xơ gan và suy gan, kéo dài tới 2 giờ 48 phút ± 30 phút. Indinavir được thải trừ chủ yếu qua phân (> 80%) và qua nước tiểu (< 20%) ở cả dạng không biến đổi và dạng chuyển hóa.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời indinavir với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu nhờ cytochrom P450 như astemizol, cisaprid, midazolam, terfenadin và triazolam làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc này và có khả năng gây ra các tác dụng phụ nguy hiểm như chứng loạn nhịp tim, nhiễm độc thần kinh và các độc tính khác. Do đó chống chỉ định dùng đồng thời indinavir với các thuốc trên.

Chống chỉ định dùng đồng thời indinavir và rifampicin có thể làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương xuống dưới mức có tác dụng điều trị.

Dùng đồng thời indinavir (800 mg, cách 8 giờ một lần) và rifabutin (300 mg/ngày) trong 10 ngày đã làm giảm diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong huyết tương biến thiên theo thời gian (AUC) của indinavir 32% và làm tăng AUC của rifabutin  lên 204%, do đó nên giảm 50% liều rifabutin nếu dùng cùng với indinavir.

Dùng đồng thời indinavir (liều duy nhất 400 mg) và ketoconazol (liều duy nhất 400 mg) sẽ làm tăng AUC của indinavir 68%, do đó nên giảm liều dùng của thuốc ức chế protease của HIV xuống 600 mg/lần, cách 8 giờ uống một lần ở người bệnh đang điều trị với ketoconazol.

Mặc dù indinavir được dung nạp tốt khi dùng cùng với thuốc ức chế enzym phiên mã ngược dideoxynucleosid, nhưng dùng đồng thời indinavir với zidovudin có thể làm tăng tỉ lệ một số tác dụng phụ nhất định (suy nhược, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau đầu, choáng váng) so với khi dùng thuốc đơn lẻ.

Dùng indinavir đồng thời với didanosin, phải uống cách xa nhau ít nhất một giờ và cả 2 thuốc phải đều uống lúc đói.

Dùng đồng thời indinavir và nevirapin có thể làm giảm nồng độ indinavir trong huyết tương, do đó cần xem xét tăng liều indinavir cho người lớn lên 1000 mg/lần, cách 8 giờ uống một lần ở người bệnh đang dùng nevirapin.

Dùng đồng thời indinavir và delavirdin sẽ làm tăng nồng độ đỉnh huyết tương và AUC của indinavir. Do đó cần xem xét giảm liều indinavir cho người lớn xuống 600 mg/lần, cách 8 giờ uống một lần ở người bệnh phải điều trị đồng thời 2 thuốc này.

Carbamazepin, dexamethason, efavirenz, nevirapin, phenobarbital, phenytoin: Làm giảm nồng độ indinavir trong máu.

Ritonavir, saquinavir: Làm tăng nồng độ của indinavir trong máu. Nelfinavir dùng đồng thời với indinavir: Nồng độ của 1 trong 2 thuốc có thể tăng.

Indinavir làm tăng nguy cơ nhiễm độc nấm cựa gà, không dùng phối hợp 2 loại thuốc này.

Tương tác với thực phẩm

Không dùng chung indinavir với nước bưởi chùm làm giảm AUC và nồng độ indinavir.

Tránh uống rượu khi đang điều trị indinavir.

Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu indinavir. Do đó, phải uống thuốc ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn, khẩu phần ăn cần ít mỡ.

• Quá mẫn với indinavir hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức. 
• Sử dụng đồng thời với các thuốc chuyển hóa nhiều qua CYP3A4 và nồng độ trong huyết tương tăng cao có liên quan đến các biến cố nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng.

Cách dùng

Chỉ dùng đơn lẻ indinavir trong điều trị sẽ rất nhanh chóng gây kháng thuốc; bởi vậy phải phối hợp với ít nhất 1 thuốc kháng retrovirus khác. Trong điều trị HIV, indinavir được dùng phối hợp với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược của nucleosid. 

Phải uống thuốc ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn. Khẩu phần ăn cần ít mỡ. Cần uống đủ nước (ít nhất là 1,5 lít/ngày). Có thể phải ngừng điều trị nếu có đợt sỏi thận cấp.

Liều dùng của indinavir sulfat được tính theo indinavir (116 mg indinavir sulfat tương đương với khoảng 100 mg indinavir).

Người lớn

Liều khuyến cáo:  800 mg/lần, cách 8 giờ uống một lần.

Nếu dùng indinavir phối hợp ritonavir: Liều indinavir 800 mg x 2 lần/ngày và ritonavir liều 100 - 200 mg x 2 lần/ngày.

Trẻ em 

Liều ở trẻ em từ 4 tuổi trở lên: Uống cùng với thuốc kháng retrovirus khác, 500 mg/m2, 8 giờ uống một lần, không được vượt quá liều của người lớn.

Đối tượng khác

Người suy gan nhẹ hoặc trung bình do xơ gan dùng liều 600 mg/lần, cách 8 giờ uống một lần.

Thường gặp 

Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, đắng miệng, mệt mỏi, đau đầu, choáng váng, nổi ban da, ngứa, suy chức năng thận.

Ít gặp 

Ợ chua, khó tiêu, khô miệng, giảm cảm giác, mất ngủ, khó tiểu tiện, khô da và tăng nhiễm sắc, tăng glucose huyết, sỏi thận, suy thận, hội chứng Stevens - Johnson.

Hiếm gặp

Phản ứng dị ứng (đôi khi là phản ứng phản vệ), tiểu tiện ra máu, thiếu máu cấp do tan máu.

Viêm gan (ở người bệnh dùng indinavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác), vàng da.

Lưu ý chung

• Cần lưu ý khi dùng cho người bị suy gan, vì indinavir và các thuốc tương tự ức chế protease của HIV được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Cần giảm liều cho những người bệnh này. Nếu suy gan nặng không nên dùng.
• Mặc dù thuốc bài tiết qua thận tương đối ít nhưng phải uống đủ nước để tránh nguy cơ sỏi thận, người bệnh suy chức năng thận cần được theo dõi. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của sỏi thận / sỏi niệu (đau hạ sườn, có hoặc không kèm theo tiểu máu hoặc tiểu máu vi thể), có thể xem xét việc ngừng điều trị tạm thời (trong 1–3 ngày) hoặc ngừng điều trị.
• Dùng thận trọng ở người đái tháo đường vì các thuốc ức chế protease của HIV làm tăng glucose huyết và làm bệnh xuất hiện hoặc nặng thêm. Indinavir có thể làm tăng chảy máu ở người bị hemophili.
• Lưu ý ở người bị tiêu chảy nặng, vì sự hấp thu các thuốc ức chế protease của HIV có thể bị ngăn cản, do đó không đạt được nồng độ điều trị trong máu. Người bệnh dùng indinavir cần được theo dõi chặt chẽ và được nhắc nhở rằng nếu thấy có bất kỳ sự thay đổi nào về tình trạng sức khỏe thì phải tìm đến các cơ sở điều trị.
• Cần biết rằng việc trị liệu bằng indinavir cũng không làm giảm được nguy cơ lây truyền HIV qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu và vẫn phải duy trì những biện pháp đề phòng lây truyền HIV trong thời gian trị liệu với các thuốc kháng retro virus.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Indinavir có khả năng làm tăng bilirubin huyết và gây độc với thận ở trẻ sơ sinh. Do đó, không nên dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai.
• Không dùng indinavir để phòng lây truyền HIV trực tiếp từ mẹ sang trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Chưa rõ indinavir có được bài tiết vào sữa không nhưng do thuốc có thể gây ra những phản ứng phụ nguy hiểm cho trẻ đang bú mẹ, người mẹ không nên cho con bú nếu dùng indinavir.
• Hơn nữa do khả năng lây truyền HIV cho những trẻ nhỏ chưa bị bệnh nên phụ nữ bị nhiễm HIV không nên nuôi con bằng sữa mẹ cho dù có được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Choáng váng, đau đầu là một trong những tác dụng không mong muốn của thuốc. Bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc khi gặp các các triệu chứng trên.

Quên liều Indinavir và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều gây chết cấp của indinavir cho người còn chưa được biết. Các liều duy nhất uống hoặc đưa vào trong màng bụng lớn gấp 10 đến 20 lần liều điều trị ở người đã không gây chết cho chuột nhắt hoặc chuột lớn.

Các biểu hiện quá liều indinavir chủ yếu là kéo dài các ADR thuốc. 

Cách xử lý khi quá liều

Cần tiến hành điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng và theo dõi chặt chẽ người bệnh. Không nên dùng biện pháp thẩm phân nhân tạo hay thẩm phân màng bụng để tăng thải trừ thuốc khỏi cơ thể.