Thuốc Mitotane - Ức chế hoạt động của vỏ thượng thận

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Mitotane

Loại thuốc

Thuốc trị ung thư - ức chế chọn lọc chức năng vỏ thượng thận

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén Mitotane 500mg

Mitotane chỉ định trong các trường hợp:

• Ung thư biểu mô vỏ thượng thận tiến triển (không thể cắt bỏ, di căn hoặc tái phát).
• Kiểm soát hội chứng Cushing thứ phát do rối loạn chức năng tuyến yên.
• Hội chứng Cushing (đơn trị hoặc phối hợp Metyrapone hoặc Aminoglutethimide để điều trị hội chứng Cushing thứ phát do khối u lạc chỗ sản xuất corticotropin, thường khi phẫu thuật không được).

Mitotane là một hoạt chất gây độc tế bào tuyến thượng thận, có thể gây ức chế tuyến thượng thận mà không phá hủy tế bào.

Cơ chế chưa được biết rõ.

Dữ liệu hiện có cho thấy rằng mitotane điều hoà sự chuyển hoá ngoại biên của steroid và nó cũng trực tiếp ức chế vỏ thượng thận. Việc sử dụng mitotane ở người làm thay đổi chuyển hóa cortisol bên ngoài tuyến thượng thận, dẫn đến giảm nồng độ 17-hydroxy corticosteroid đo được, trong khi đó nồng độ corticosteroid trong huyết tương không giảm.

Mitotane dường như làm tăng sự tạo thành cholesterol 6-beta-hydroxy.

Hấp thu

• 40% hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt sau 3-5 giờ.
• Sự ức chế chức năng vỏ thượng thận thường xảy ra trong vòng 2-4 tuần sau khi bắt đầu điều trị.

Phân bố

Phân bố rộng, chất béo là nơi dự trữ chính. Một lượng nhỏ chất chuyển hóa được phát hiện trong dịch não tủy. Sự phân phối giữa huyết tương và mô ổn định sau 12 giờ.

Chuyển hóa

• Nồng độ trong huyết tương và mô giảm chậm. Sau khi ngừng sử dụng, một lượng thuốc và vết của chất chuyển hóa được phát hiện trong huyết tương cho đến 8 tháng và 18 tháng.
• Chuyển hóa ở gan và các mô khác thành các dẫn xuất o,p′-dichlorodiphenyl-ethene và acetate
• Thời gian bán thải: 18-159 ngày

Thải trừ

Bài tiết qua nước tiểu (10%) và mật (1–17%) dưới dạng chất chuyển hóa.

Tương tác Mitotane với các thuốc khác

Warfarin và các thuốc chống đông máu giống coumarin: Mitotane tăng tốc độ chuyển hóa của warfarin. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sự thay đổi yêu cầu về liều lượng thuốc chống đông.

Các chất được chuyển hóa qua cytochrom P450: Mitotane cảm ứng trên các enzym cytochrome P450, thận trọng khi kê đơn đồng thời các chất có hoạt tính được chuyển hóa theo đường này. Đặc biệt, mitotane gây cảm ứng trên cytochrome 3A4.

Các sản phẩm thuốc có hoạt tính trên hệ thần kinh trung ương: Mitotane có thể gây ra các tác dụng không mong muốn đối với hệ thần kinh trung ương ở nồng độ cao, cần lưu ý khi kê đơn đồng thời các sản phẩm thuốc có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Protein liên kết hormone: Mitotane làm tăng nồng độ protein liên kết hormone trong huyết tương (lưu ý khi giải thích kết quả xét nghiệm hormone) và thuốc có thể gây nữ hóa tuyến vú.

Tương tác với thực phẩm

Thực phẩm giàu chất béo: Giúp tăng hấp thu.

Chống chỉ định dùng Mitotane trong các trường hợp:

• Sử dùng đồng thời spironolactone.
• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược.
• Phụ nữ đang cho con bú.

Liều dùng Mitotane

Người lớn

Liều dùng hỗ trợ điều trị ung thư biểu mô vỏ thượng thận tiến triển

• Liều khởi đầu: 2 - 3g Mitotane mỗi ngày và được tăng dần (ví dụ cách mỗi hai tuần) cho đến khi nồng độ mitotane trong huyết tương đạt ngưỡng điều trị 14 - 20 mg/L.
• Tổng liều hàng ngày có thể chia thành 2-3 liều để thuận tiện cho bệnh nhân.
• Nếu cần kiểm soát khẩn cấp các triệu chứng của hội chứng Cushing, có thể cần dùng liều khởi đầu cao hơn từ 4 - 6 g mỗi ngày và tăng dần liều nhanh hơn (ví dụ như cách mỗi tuần).
• Liều khởi đầu cao hơn 6 g/ngày thường không được khuyến cáo.
• Liều lượng nên được điều chỉnh riêng dựa trên sự theo dõi nồng độ mitotane trong huyết tương và khả năng dung nạp lâm sàng cho đến khi nồng độ mitotane trong huyết tương đạt cửa sổ điều trị 14 - 20 mg/L để đảm bảo sử dụng thuốc tối ưu với độ an toàn chấp nhận được.
• Nồng độ mục tiêu trong huyết tương thường đạt được trong khoảng thời gian từ 3 đến 5 tháng.
• Nồng độ trong huyết tương nên được đánh giá sau mỗi lần điều chỉnh liều và thường xuyên (ví dụ hai tuần một lần), cho đến khi đạt được liều duy trì tối ưu. Cần theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ hàng tuần) trong trường hợp sử dụng liều khởi đầu cao.
• Cần lưu ý rằng việc điều chỉnh liều không tạo ra những thay đổi tức thì về nồng độ mitotane trong huyết tương.
• Nếu các phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy ra, chẳng hạn như nhiễm độc thần kinh, việc điều trị bằng Mitotane có thể ngừng tạm thời.
• Trường hợp nhiễm độc nhẹ, nên giảm liều cho đến khi đạt được liều tối đa dung nạp. Theo dõi thường xuyên (ví dụ hai tháng một lần) nồng độ mitotane trong huyết tương cũng cần thiết sau khi điều trị bị gián đoạn. Có thể tiếp tục điều trị khi nồng độ trong huyết tương dao động trong khoảng 14 - 20 mg/L.
• Điều trị nên được tiếp tục miễn là quan sát thấy lợi ích lâm sàng. Nếu không quan sát thấy lợi ích lâm sàng nào sau 3 tháng ở liều tối ưu, nên ngừng điều trị vĩnh viễn.

Hội chứng Cushing thứ phát

• Liều khởi đầu: 3 – 6 g mỗi ngày chia 3-4 lần.
• Liều duy trì: 500 mg x 2 lần/tuần đến 2 g mỗi ngày.
• Tối đa 12 g mỗi ngày.

Trẻ em

Kinh nghiệm điều trị trên trẻ em còn hạn chế.

Hiệu quả ở trẻ em của Mitotane không rõ ràng nhưng có vẻ tương đương với người lớn sau khi hiệu chỉnh theo diện tích da.

Nên bắt đầu điều trị với liều 1,5 đến 3,5 g/m2/ngày ở trẻ em và thanh thiếu niên với mục tiêu đạt 4 g/m2/ngày. Nồng độ trong huyết tương nên được theo dõi thường xuyên, đặc biệt chú ý khi nồng độ trong huyết tương đạt đến 10 mg/L vì lúc này nồng độ trong huyết tương có thể tăng nhanh. Có thể giảm liều sau 2 hoặc 3 tháng tùy theo nồng độ trong huyết tương hoặc trong trường hợp nhiễm độc nghiêm trọng

Đối tượng khác

Suy gan, suy thận

• Suy gan, thận nặng: Không khuyến cáo dùng thuốc.
• Suy gan, thận nhẹ - trung bình: Cần thận trọng, theo dõi chức năng gan. Theo dõi nồng độ trong huyết tương được khuyến cáo đặc biệt ở những bệnh nhân này

Người cao tuổi

Thận trọng và theo dõi thường xuyên nồng độ trong huyết tương được khuyến cáo đặc biệt.

Cách dùng thuốc Mitotane

• Điều trị cần được chỉ định và theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa.
• Nên uống với một cốc nước lớn, trong bữa ăn có thực phẩm giàu chất béo.
• Người chăm sóc phải đeo găng tay dùng một lần khi cầm viên thuốc.

Rất thường gặp

• Tăng men gan, tăng cholesterol, tăng triglyceride máu.
• Giảm bạch cầu, kéo dài thời gian chảy máu.
• Mất điều hòa, chóng mặt, buồn ngủ, dị cảm, lú lẫn, suy nhược.
• Viêm niêm mạc, nôn mửa, buồn nôn, tiêu chảy, khó chịu vùng thượng vị.
• Phát ban da.
• Bệnh nhược cơ.
• Suy thượng thận.

Thường gặp

• Thiếu máu, giảm tiểu cầu.
• Suy giảm nhận thức, bệnh đa dây thần kinh, rối loạn vận động, chóng mặt, đau đầu.
• Viêm gan tự miễn.

Tần suất không xác định

• Giảm axit uric máu
• Giảm androstenedione máu (nữ); giảm testosterone máu (nam); tăng globulin liên kết hormone sinh dục
• Rối loạn về thăng bằng.
• Bệnh hoàng điểm, nhiễm độc võng mạc, song thị, đục thủy tinh thể, khiếm thị, mờ mắt.
• Tăng tiết nước bọt, mất vị giác, rối loạn tiêu hóa.
• Viêm bàng quang xuất huyết, tiểu ra máu, protein niệu.
• Suy tuyến giáp.
• Bệnh nấm cơ hội.
• Tăng hoặc hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng, đỏ bừng.
• Sốt cao, đau nhức toàn thân.
• Tổn thương gan.

Lưu ý chung khi dùng Mitotane

• Các khối u di căn lớn nên được phẫu thuật cắt bỏ càng sớm càng tốt trước khi bắt đầu điều trị.
• Khi điều trị với thuốc, nếu bệnh nhân có dấu hiệu suy thượng thận, liệu pháp thay thế steroid có thể cần thiết. Vì Mitotane làm tăng nồng độ protein liên kết steroid trong huyết tương nên việc định lượng cortisol tự do và corticotropin (ACTH) là cần thiết để xác định liều lượng hormone thay thế steroid tối ưu.
• Nếu bệnh nhân bị chấn thương, nhiễm trùng nên báo ngay cho bác sĩ. Nên tạm thời ngừng thuốc ngay sau khi bị sốc, chấn thương nặng hoặc nhiễm trùng vì thuốc gây ức chế tuyến thượng thận. Nên sử dụng steroid ngoại sinh vì tuyến thượng thận bị suy có thể không tiết ra steroid ngay lập tức được.
• Thuốc có thể gây tổn thương gan và viêm gan tự miễn. Cần theo dõi định kỳ các xét nghiệm chức năng gan, đặc biệt trong những tháng đầu điều trị hoặc khi cần tăng liều.
• Mô mỡ như một kho dự trữ Mitotane dẫn đến thời gian bán hủy kéo dài và thuốc có khả năng tích lũy trong cơ thể. Do đó, việc theo dõi nồng độ mitotane trong huyết tương (ví dụ 1-2 tháng một lần) cũng cần thiết sau khi gián đoạn điều trị. Ngoài ra, việc thận trọng và theo dõi kỹ nồng độ mitotane trong máu được đặc biệt khuyến cáo ở nhóm bệnh nhân béo phì.
• Dùng liên tục thuốc trong thời gian dài có thể dẫn đến suy giảm chức năng và tổn thương não có hồi phục. Cần khám và đánh giá hành vi, chức năng thần kinh của bệnh nhân thường xuyên, đặc biệt khi nồng độ thuốc trong máu vượt quá 20 mg/L.
• Nên theo dõi số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong quá trình điều trị.
• Thuốc có thể gây kéo dài thời gian chảy máu, lưu ý cân nhắc trước khi phẫu thuật.
• Các nang buồng trứng lớn thường được quan sát nhiều trên nhóm bệnh nhân nữ tiền mãn kinh. Một số trường hợp đơn độc đã được báo cáo cho thấy có các nang trứng phức tạp (gây xoắn phần phụ và vỡ nang xuất huyết). Tình trạng trên có thể cải thiện sau khi ngừng sử dụng thuốc. Phụ nữ nên đi khám nếu gặp các triệu chứng phụ khoa như chảy máu hoặc đau vùng chậu.
• Ở trẻ em và thanh thiếu niên, chậm phát triển thần kinh- tâm thần có thể được thấy khi điều trị với thuốc. Nếu xảy ra tình huống trên, cần đánh giá chức năng tuyến giáp để xác định tình trạng suy giáp liên quan đến mitotane.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Cân nhắc kĩ lợi ích và nguy cơ.
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần có biện pháp tránh thai phù hợp trong khi điều trị và sau khi ngừng điều trị nếu thuốc vẫn còn tồn tại và phát hiện được trong huyết tương.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định cho con bú khi đang dùng Mitotane và sau khi ngừng thuốc nếu nồng độ thuốc vẫn còn tồn tại và phát hiện được trong huyết tương.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc gây chóng mặt, buồn ngủ do đó bệnh nhân cần được khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Mitotane và xử trí

Quá liều và độc tính

Thuốc có thể gây ức hệ thần kinh trung ương, đặc biệt nếu nồng độ trong huyết tương trên 20 mg/L.

Cách xử lý khi quá liều Mitotane

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ, lưu ý rằng triệu chứng ức chế thần kinh có thể hồi phục nhưng do thời gian bán hủy dài và tính ưa mỡ, có thể mất vài tuần để bệnh nhân có thể phục hồi.

Khuyến cáo tăng tần suất theo dõi nồng độ trong huyết tương ở những bệnh nhân có nguy cơ quá liều.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều thuốc Mitotane đã quy định.