Ramipril: Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACEi)

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ramipril

Loại thuốc

Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACEi).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Viên nang: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

• Tăng huyết áp.
• Suy tim sung huyết sau nhồi máu cơ tim.
• Suy tim sung huyết do suy thất trái.
• Dự phòng tai biến tim mạch trên các bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên có nguy cơ tim mạch cao như người có bệnh sử bệnh động mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch ngoại biên, đái tháo đường, tăng cholesterol huyết thanh và/hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-cholesterol).
• Bệnh thận do đái tháo đường.
• Hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở một bên.
• Chống chỉ định sử dụng đồng thời ramipril với các sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 ml/phút /1,73 m2).

Ramipril là một thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), có tác dụng điều trị tăng huyết áp và suy tim. Giống như các thuốc ức chế ACE khác (trừ captopril và lisinopril), ramipril là một tiền dược (prodrug), sau khi thủy phân ở gan tạo thành chất chuyển hóa ramiprilat có hoạt tính.

Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của ramipril là do thuốc ức chế ACE làm giảm tốc độ chuyển angiotensin I thành angiotensin II, là một chất co mạch mạnh. Do đó thuốc làm giảm sức cản động mạch ngoại vi gây ra hạ huyết áp.

Giảm nồng độ angiotensin II gây giảm tiết aldosteron, dẫn đến tăng thải natri và thải dịch, đồng thời tăng nhẹ kali huyết thanh. Bên cạnh đó, ramipril cũng như các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin còn có thể tác động

lên hệ thống kallikrein-kinin (làm giảm phân hủy dẫn đến tăng nồng độ bradykinin) và làm tăng tổng hợp prostaglandin cũng là các yếu tố làm giảm huyết áp.

Hấp thu

Sau khi uống ramipril được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa: nồng độ đỉnh trong huyết tương của ramipril đạt được trong vòng một giờ.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của ramiprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất của ramipril đạt được 2-4 giờ sau khi uống ramipril.

Phân bố

Liên kết với protein huyết thanh của ramipril là khoảng 73% và của ramiprilat là khoảng 56%.

Chuyển hóa

Ramipril gần như được chuyển hóa hoàn toàn thành ramiprilat và thành este diketopiperazine, axit diketopiperazine và các glucuronid của ramipril và ramiprilat.

Thải trừ

Sự bài tiết của các chất chuyển hóa chủ yếu qua thận.

thời gian bán thải của ramiprilat là 13-17 giờ đối với liều 5-10 mg và kéo dài hơn đối với liều thấp hơn 1,25-2,5 mg. Sự khác biệt này liên quan đến khả năng bão hòa của enzym để liên kết ramiprilat.

Tương tác với các thuốc khác:

• Thuốc lợi tiểu: Tương tác theo cả cơ chế dược động học và dược lực học, gây tụt huyết áp.
• Các thuốc chống viêm không steroid: Tương tác dược lực học, gây giảm chức năng thận và tăng nồng độ kali trong huyết thanh.
• Các thuốc làm tăng nồng độ kali trong huyết thanh: Tương tác dược lực học, gây ra tác dụng cộng hợp làm tăng kali huyết.
• Lithi: Tương tác dược động học, làm tăng nồng độ và độc tính trên lâm sàng của lithi.

• Phụ nữ mang thai.
• Tiền sử phù mạch do sử dụng thuốc ACE.
• Mẫn cảm với ramipril, với các thuốc ức chế ACE khác và với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Người lớn

Tăng huyết áp: 

• Liều ban đầu 1,25 mg, ngày một lần.
• Liều thường dùng 2,5 - 5 mg, ngày một lần. 
• Liều tối đa 10 mg, ngày một lần.

Suy tim sung huyết: 

• Điều trị bổ trợ liều ban đầu 1,25 mg ngày một lần, sau đó tăng dần liều.
• Cứ sau mỗi 1 - 2 tuần, nếu chưa thấy tác dụng và nếu người bệnh có thể dung nạp được thì tăng dần liều đến tối đa 10 mg mỗi ngày (liều 2,5 mg hoặc cao hơn có thể uống 1 – 2 lần mỗi ngày).

Suy tim sung huyết sau nhồi máu cơ tim (Bắt đầu sử dụng trong bệnh viện 3 - 10 ngày sau nhồi máu): 

• Bắt đầu 2,5 mg/lần, ngày hailần, 2 ngày sau tăng dần tới 5 mg/lần, ngày hai lần, nếu dung nạp được. 
• Liều duy trì 2,5 - 5 mg/lần, ngày hai lần.

Lưu ý:

Nếu bệnh nhân không dung nạp được với liều ban đầu 2,5 mg, dùng liều 1,25 mg/lần, ngày hai lần trong hai ngày, rồi tăng lên thành 2,5 mg/lần, ngày hai lần, sau đó 5 mg/lần, ngày hai lần.

Dự phòng tai biến tim mạch trên bệnh nhân nguy cơ cao: 

• Liều ban đầu 2,5 mg ngày một lần, 1 tuần sau tăng liều thành 5 mg ngày một lần.
• Tiếp tục tăng sau mỗi 3 tuần đến liều 10 mg ngày một lần.

Đối tượng khác 

Suy giảm chức năng thận:

• Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, liều ban đầu của ramipril không được quá 1,25 mg mỗi ngày. 
• Trên bệnh nhân suy thận, liều duy trì không được quá 5 mg mỗi ngày; trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút) liều duy trì không được quá 2,5 mg mỗi ngày.

Suy giảm chức năng gan: Liều tối đa hàng ngày là 2,5 mg.

Thường gặp 

• Suy nhược, mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, nhức đầu;
• Ho khan, ho dai dẳng;
• Rối loạn vị giác, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng.

Ít gặp 

• Sốt, trầm cảm, ngất;
• Tụt huyết áp, tụt huyết áp thế đứng, đau thắt ngực, loạn nhịp tim;
• Ban da, ngứa;
• Suy thận, đau khớp.

Hiếm gặp

• Ứ mật, vàng da, suy gan;
• Phù mạch: Đầu chi, mặt, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản;
• Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt;
• Tăng kali huyết.

Lưu ý chung

Tác dụng trên tim mạch:

• Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, ramipril hiếm khi gây tụt huyết áp trên các bệnh nhân tăng huyết áp chưa có biến chứng. Tuy nhiên triệu chứng tụt huyết áp vẫn có thể xảy ra, đặc biệt trên các bệnh nhân mất muối và/hoặc mất nước nặng do sử dụng thuốc lợi tiểu kéo dài, do chế độ ăn giảm muối, do thẩm phân máu, ỉa chảy hoặc nôn. Cần bù muối và/hoặc nước trước khi bắt đầu điều trị bằng ramipril.
• Tụt huyết áp mạnh có thể xảy ra trên bệnh nhân suy tim sung huyết (có hoặc không đi kèm với suy thận), gây ra thiểu niệu và/hoặc tăng nitơ máu, thậm chí suy thận cấp và/hoặc tử vong (hiếm gặp).
• Trên bệnh nhân suy tim sung huyết, cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân ít nhất 2 tuần khi bắt đầu điều trị bằng ramipril hoặc thuốc lợi tiểu và khi hiệu chỉnh liều một trong hai thuốc.

Tác dụng trên huyết học:

• Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu có thể xảy ra trên các bệnh nhân dùng thuốc nhóm ức chế ACE.
• Đặc biệt trên bệnh nhân suy thận (nhất là trên những bệnh nhân đồng thời mắc kèm các bệnh tạo keo như lupút ban đỏ hệ thống hay xơ cứng bì). Cần lưu ý giám sát chặt chẽ bạch cầu trên các bệnh nhân này, đặc biệt nếu có suy thận.

Tác dụng trên gan:

• Các thuốc ức chế ACE có thể gây ra (hiếm gặp) vàng da do tắc mật, tiến triển thành hoại tử gan - có nguy cơ đe dọa tính mạng.
• Các bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế ACE (kể cả ramipril), nếu có biểu hiện vàng da hoặc tăng enzym gan rõ cần ngừng thuốc và tiến hành các biện pháp xử trí phù hợp.

Phản ứng mẫn cảm:

• Các phản ứng mẫn cảm như phản ứng kiểu phản vệ và phù mạch là những phản ứng nặng, có nguy cơ đe dọa tính mạng. Phù mạch ở đầu và cổ liên quan đến phù nề lưỡi, thanh môn hay thanh quản có thể gây tắc nghẽn đường thở.
• Nếu thấy xuất hiện khò khè ở thanh quản hoặc phù mặt, lưỡi, thanh môn, cần ngừng ngay ramipril và tiến hành các trị liệu thích hợp (ví dụ như dùng epinephrin).
• Phù mạch ở ruột, thường có biểu hiện đau bụng (có hoặc không kèm nôn/buồn nôn), chẩn đoán bằng chụp CT hay siêu âm ổ bụng. Các triệu chứng này thường hết sau khi ngừng các thuốc ức chế enzyme chuyển.
• Cần lưu ý chẩn đoán phân biệt phù mạch ở ruột trên các bệnh nhân có biểu hiện đau vùng bụng khi đang điều trị bằng các thuốc ức chế enzym chuyển.

Ảnh hưởng trên thận:

Các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAA) có thể gây suy giảm chức năng thận và thậm chí (hiếm gặp) gây suy thận và/hoặc tử vong trên các bệnh nhân nhạy cảm (ví dụ bệnh nhân chức năng thận phụ thuộc nhiều vào hoạt tính hệ RAA như bệnh nhân suy tim sung huyết nặng).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dùng các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có thể gây ảnh hưởng, thậm chí gây chết thai nhi và trẻ sơ sinh. Các thuốc ức chế enzym chuyển cũng có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Vì vậy, cần ngừng ramipril càng sớm càng tốt sau khi phát hiện có thai

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có nghiên cứu về nồng độ thuốc trong sữa sau khi dùng đa liều. Do tiềm ẩn nguy cơ tai biến nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, phụ nữ sử dụng ramipril không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sau liều đầu tiên hoặc những lần tăng liều tiếp theo, không nên lái xe hoặc vận hành máy móc trong vài giờ sau khi dùng thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không dùng gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều Ramipril và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng liên quan đến quá liều thuốc ức chế men chuyển có thể bao gồm giãn mạch ngoại vi quá mức (với hạ huyết áp rõ rệt, sốc), nhịp tim chậm, rối loạn điện giải và suy thận.

Cách xử lý khi quá liều

Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị theo triệu chứng và hỗ trợ. 

Các biện pháp bao gồm giải độc ban đầu (rửa dạ dày, sử dụng chất hấp phụ) và các biện pháp để khôi phục sự ổn định huyết động, bao gồm, sử dụng chất chủ vận adrenergic alpha 1 hoặc sử dụng angiotensin II (angiotensinamide). 

Ramiprilat, chất chuyển hóa có hoạt tính của ramipril bị loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn chung bằng thẩm tách máu.