Erlotinib: Thuốc ức chế kinase, chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Erlotinib hydrochloride (Erlotinib hydroclorid)

Loại thuốc

Thuốc ức chế kinase, chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 25 mg; 100 mg; 150 mg.

• Điều trị bước 1 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR.
• Điều trị bước 2 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn khu trú hoặc di căn đã kháng lại ít nhất 1 phác đồ hóa trị liệu.
• Ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không phẫu thuật được hoặc đã có di căn (dùng phối hợp với gemcitabin trong trị liệu bước 1).

Erlotinib là chất ức chế kinase, có tác dụng chống ung thư. Cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa hoàn toàn rõ nhưng đã biết là thuốc ức chế tyrosin kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR- tyrosin kinase) có ở bề mặt tế bào lành và tế bào ung thư.

Hấp thu

Erlotinib được hấp thu theo đường tiêu hóa; sinh khả dụng vào khoảng 60% khi uống lúc đói và có thể tăng lên tới 100% nếu uống lúc no. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 4 giờ sau khi uống liều 150 mg.

Phân bố

93% thuốc gắn vào protein huyết tương (chủ yếu là albumin và alpha 1-glycoprotein acid).

Chuyển hóa

Erlotinib được chuyển hóa chủ yếu bởi coenzyme CYP3A4 của cytochrome P450, một phần nhỏ hơn bởi CYP1A1 (là enzyme có chủ yếu ở ngoài gan) và CYP1A2. Thuốc được chuyển hóa theo các con đường khử methyl thành các chất OSI-420 và OSI-413, oxy hóa, và hydroxyl hóa nhân thơm.

Thải trừ

Thời gian bán thải của thuốc vào khoảng 36 giờ. Độ thanh thải ở người hút thuốc lá cao hơn ở người không hút khoảng 24%. Hơn 80% liều được đào thải qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa, khoảng 8% được đào thải qua nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc ức chế izoenzyme cytochrome P450 CYP3A4 (ketoconazole, atazanavir, clarythromycin, indinavir, itraconazole, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandromycin, voriconazole) làm tăng nồng độ erlotinib. Tránh dùng kết hợp với các thuốc này. Nếu buộc phải dùng thì phải thận trọng và giảm liều nếu xuất hiện tác dụng phụ nặng.

Các thuốc cảm ứng CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifapentin) làm tăng tốc độ chuyển hóa erlotinib. Nếu dùng đồng thời erlotinib với các thuốc này thì phải xét đến việc tăng liều erlotinib. Khi ngừng các thuốc trên thì phải giảm liều erlotinib ngay lập tức.

Liều tối đa erlotinib khi dùng đồng thời với rifampicin là 450 mg. 

Các thuốc làm tăng độ pH của đường tiêu hóa trên làm giảm độ hòa tan của erlotinib và làm giảm khả dụng sinh học của thuốc.

Dùng đồng thời với omeprazol làm giảm 46% diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian và làm giảm 61% nồng độ tối đa của erlotinib. Tăng liều erlotinib không khắc phục được tương tác này. Tốt nhất là tránh dùng đồng thời erlotinib với thuốc ức chế bơm proton.

Về nguyên tắc, dùng thuốc kháng acid được coi như có thể thay thế cho thuốc ức chế thụ thể histamine H2 hay thuốc ức chế bơm proton nhưng cũng chưa được nghiên cứu, do đó nếu buộc phải dùng thuốc kháng acid thì phải uống cách erlotinib nhiều giờ.

Warfarin có thể làm chảy máu ở đường tiêu hóa và ở ngoài đường tiêu hóa nặng hơn. Cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin ở người dùng đồng thời erlotinib và warfarin hoặc thuốc chống đông coumarin.

Hút thuốc lá làm giảm nồng độ erlotinib trong máu. Cần bỏ hút thuốc lá trong khi trị liệu với erlotinib. Nếu bệnh nhân vẫn hút thuốc thì phải tăng liều erlotinib một cách thận trọng (không được quá 300 mg). Phải theo dõi chặt chẽ về an toàn lâu dài (hơn 14 ngày) khi dùng thuốc với liều ban đầu cao hơn liều khuyên dùng ở bệnh nhân vẫn hút thuốc trong khi điều trị. Nếu bệnh nhân bỏ hút thuốc thì phải giảm ngay liều về liều ban đầu khuyên dùng.

Erlotinib làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vaccine (sống), thuốc kháng vitamin K.

Erlotinib làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid tim, vaccine (khử hoạt), thuốc kháng vitamin K.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng erlotinib với nước bưởi chùm, có thể làm tăng nồng độ erlotinib trong huyết thanh.

Hãy thận trọng với cỏ St. John's Wort, có thể làm giảm nồng độ erlotinib trong huyết thanh.

Uống khi đói. Thức ăn làm tăng sinh khả dụng của erlotinib, do đó nên dùng ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Dị ứng với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Người lớn

Liều thường dùng trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là 150 mg/ngày; uống 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Không uống cùng với nước bưởi.

Liều được khuyên dùng trong điều trị ung thư tụy là 100 mg/ngày, uống 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Trị liệu được tiếp tục cho đến khi thấy bệnh tiến triển hoặc bị độc tính đến mức không thể chấp nhận được. Nếu phải giảm liều thì phải giảm theo các nấc 50 mg.

Phải theo dõi thường xuyên chức năng gan (bilirubin toàn phần, các transaminase, phosphatase kiềm), chức năng thận và các điện giải.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của erlotinib ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Không khuyến cáo sử dụng.

Đối tượng khác

Người suy thận: Điều chỉnh liều có thể được yêu cầu; tuy nhiên, không có hướng dẫn cụ thể nào được đề xuất. Khuyến cáo thận trọng.

Người suy gan: Điều trị bị gián đoạn hoặc ngừng thuốc nếu:

• Tổng bilirubin huyết thanh tăng gấp đôi và/hoặc transaminase huyết thanh tăng gấp ba ở bệnh nhân suy gan cơ bản.
• Tổng bilirubin huyết thanh lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (3 x ULN) và/hoặc transaminase huyết thanh là lớn hơn 5 x ULN ở những bệnh nhân có giá trị trước khi điều trị bình thường.

Không khuyến cáo sử dụng erlotinib ở bệnh nhân suy chức năng gan nặng.

Thường gặp 

Nổi mẩn, ngứa, khô da;

Tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm miệng, đau bụng;

Viêm kết mạc, viêm kết mạc - giác mạc kèm khô miệng;

Khó thở, ho;

Nhiễm khuẩn;

Tăng ALT;

Viêm phổi/thâm nhiễm phổi, xơ hóa phổi;

Sụt cân, trứng cá.

Ít gặp

Thay đổi lông mi, bệnh phổi kẽ, các lỗ thủng dạ dày - ruột;

Rậm lông, thay đổi lông mày, móng tay giòn và lỏng lẻo, các phản ứng nhẹ trên da như tăng sắc tố da;

Viêm thận, protein niệu.

Hiếm gặp

Suy gan, hội chứng gây mê, ỗ thủng giác mạc, loét giác mạc, viêm màng bồ đào, hội chứng Stevens - Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Lưu ý chung

• Bệnh nhân bị suy gan.
• Bệnh nhân đã hoặc đang mắc bệnh phổi, có bệnh lý phổi do đang hóa trị liệu hoặc đã hóa trị liệu/xạ trị trước đó.
• Bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày, bệnh nhân đang dùng corticoid, thuốc kháng viêm không steroid, hóa trị liệu bằng taxan.
• Bệnh nhân bị mất nước.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc độc với thai. Tránh mang thai khi đang dùng thuốc. Dùng cho người có thai phải cảnh báo về nguy cơ có thể bị hư thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết qua sữa không. Phụ nữ dùng erlotinib nên ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có báo cáo.

Quá liều Erlotinib và xử trí

Quá liều và độc tính

Còn ít dữ liệu về quá liều erlotinib. Các dấu hiệu quá liều được cho là giống tác dụng phụ khi dùng liều cao (ví dụ: Tiêu chảy, đau bụng, nổi mẩn, tăng transaminase).

Cách xử lý khi quá liều

Nếu nghi quá liều: Dùng than hoạt (không được dùng ipeca), điều trị hỗ trợ; theo dõi công thức máu, chức năng gan, cân bằng nước - điện giải, chụp X quang phổi.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.