Ethionamide - Kháng sinh điều trị bệnh lao

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ethionamide (Ethionamid)

Loại thuốc

Thuốc chống lao

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 250 mg ethionamide.

Điều trị bệnh lao:

Ethionamide là thuốc chống lao hàng hai, sử dụng trong điều trị bệnh lao kháng thuốc, phối hợp với 2 - 4 thuốc điều trị lao khác bao gồm cả các thuốc hàng đầu (streptomycin, isoniazid, rifampicin, pyrazinamid và ethambutol) và hàng hai (para-aminosalicylic acid (PAS), fluoroquinolon, cycloserin, capreomycin, amikacin hoặc kanamycin). Ethionamide được chỉ định trường hợp lao kháng thuốc khi có kết quả kháng sinh đồ hoặc dự đoán có nhạy cảm với thuốc, hoặc bệnh nhân lao không dung nạp với thuốc chống lao hàng đầu. 

Điều trị nhiễm trùng do phức hợp Mycobacterium avium (M.avium):

Ethionamide được sử dụng phối hợp với các thuốc chống lao hoặc các kháng sinh trong điều trị các bệnh do nhiễm trùng phức hợp M. avium nhưng thuốc gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, cần phải được hướng dẫn của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm.

Điều trị bệnh phong:

Trước đây ethionamide được dùng làm thuốc thay thế clofazimin, kết hợp với những thuốc điều trị phong khác. Hiện nay WHO không khuyến cáo sử dụng ethionamide trong điều trị phong do độc tính trầm trọng của thuốc đối với gan. Mặt khác, những thể phong nhiều vi khuẩn hoặc kháng rifampicin đã có những thuốc khác ít độc hơn để điều trị.

Ethionamide là thuốc chống lao thuộc nhóm carbothionamid, là một dẫn xuất của acid isonicotinic. Trong điều trị, ethionamide được xếp vào nhóm các thuốc chống lao hàng hai dạng uống, bao giờ cũng phải dùng đồng thời với các thuốc trị lao khác. Chỉ dùng ethionamide khi các thuốc trị lao thiết yếu bị kháng hoặc bị chống chỉ định. Ethionamide có tác dụng đặc hiệu với các chủng M. tuberculosis, M. bovis, M. kansasii, M. avium, M. intracellular; ngoài ra thuốc còn có tác dụng với trực khuẩn phong (M. leprae). 

Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc đối với các Mycobacterium đến nay vẫn chưa được biết đầy đủ nhưng có thể giống như isoniazid (INH). Cả hai thuốc này đều có tác dụng ức chế sự tổng hợp acid mycolic là acid duy nhất và là thành phần cấu tạo chủ yếu của thành tế bào vi khuẩn Mycobacterium. In vitro, INH và ethionamide đều làm cho M. tuberculosis mất đi phản ứng nhuộm kháng toan, một sự thay đổi thường liên quan tới lớp vỏ bọc của trực khuẩn. Người ta cho rằng ethionamide tác động lên lớp vỏ ngoài cùng của trực khuẩn và như vậy bao gồm cả sự mất acid mycolic; tác động này giống như tác động của INH.

Ethionamide có tác dụng kìm khuẩn hay diệt khuẩn tùy thuộc vào nồng độ của thuốc đạt được ở vị trí nhiễm khuẩn và tính nhạy cảm với thuốc của chủng vi khuẩn gây bệnh. 

In vitro, ethionamide có tác dụng diệt trực khuẩn lao.

Ethionamide và protionamid thuộc nhóm carbothionamid, có cấu trúc hóa học giống như thioacetazon nên có kháng thuốc chéo một phần giữa ethionamide và thioacetazon; kháng chéo hoàn toàn giữa ethionamide với protionamid.

Cho đến nay chưa có bằng chứng về sự kháng chéo giữa ethionamide và cycloserin, aminosylic acid, hoặc streptomycin.

Hấp thu

Ethionamide được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa.

Phân bố

Thể tích phân bố 93,5 lít. Ethionamide được phân bố nhanh và rộng trong mô và dịch cơ thể; nồng độ trong huyết tương và các cơ quan gần bằng nhau; 30% của thuốc gắn với protein huyết tương. 

Nồng độ ethionamide trong dịch não tủy bằng nồng độ thuốc cùng thời điểm trong huyết tương ở người có màng não bình thường hoặc bị viêm. Sau khi uống liều 15 - 20 mg/kg ethionamide ở trẻ em bị lao màng não, nồng độ đỉnh trong dịch não tủy đạt được trong vòng 1,5 - 2,5 giờ nhưng có sự khác biệt nhiều giữa các cá thể; nhưng ở liều 20 mg/kg thường đạt nồng độ trong dịch não tủy > 2,5 microgam/ml, là nồng độ cần thiết để có kết quả điều trị.

Ethionamide qua nhau thai dễ dàng, nhưng cho đến nay chưa có thông tin ethionamid có qua sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Ethionamide được chuyển hóa tại gan phần lớn thành chất chuyển hóa có/không có hoạt tính. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu là sulfoxyd có tác dụng đối với vi khuẩn lao.

Thải trừ

Thời gian bán thải khoảng 2 - 3 giờ (dạng bao phim 250 mg là 1,92 giờ). Trong vòng 24 giờ, 1 - 5% của liều uống được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính, phần còn lại được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Tương tác với các thuốc khác

Các tương tác thuốc làm tăng tác dụng/độc tính của ethionamide:

• Dùng đồng thời cycloserin hoặc isoniazid với ethionamide có thể làm tăng tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ về hệ thần kinh trung ương, do đó phải dùng ethionamide thận trọng ở người đang dùng cycloserin hoặc isoniazid.
• Nồng độ isoniazid huyết tương có thể tăng hơn trong quá trình điều trị cùng với isoniazid.
• Tăng nguy cơ độc tính với gan khi điều trị phối hợp với PAS, do đó phải chú ý theo dõi AST, ALT khi điều trị phối hợp.
• Bệnh nhân điều trị bằng ethionamide nếu uống nhiều rượu sẽ làm tăng rối loạn tâm thần.

Ethionamide chống chỉ định trong các trường hợp suy gan nặng; quá mẫn với ethionamide.

Ethionamide không dùng đơn độc mà dùng phối hợp với 3 - 4 thuốc chống lao khác trong điều trị bệnh nhân lao kháng thuốc. Thời gian điều trị ethionamide trong các phác đồ điều trị hiện nay ít nhất 6 tháng.

Người lớn

Liều trung bình 15 - 20 mg/kg/ngày, thông thường từ 500 - 750 mg/ngày một liều duy nhất hoặc chia 2 lần, (tối đa 1 g/ngày), có tới 50% người bệnh không thể dung nạp liều 1g/ngày. Người bệnh có thể uống 1 liều/ngày nếu dung nạp. 

Nếu có những rối loạn tiêu hóa, có thể chia thành nhiều lần, uống sau khi ăn: uống 250 mg/lần, cứ 8 - 12 giờ một lần. Liều đầu tiên thường là 250 mg/ngày, sau đó tăng dần đến liều phù hợp trên cơ sở dung nạp của bệnh nhân.

Trẻ em

Trẻ em < 15 tuổi hoặc cân nặng ≤ 40 kg: 15 - 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g/ngày) được chia làm 2 hoặc 3 lần. Liều lượng tối ưu chưa được thiết lập, nhưng liều lượng 10 - 20 mg/kg/ngày chia làm 2 hoặc 3 lần hoặc 15 mg/kg/ngày một liều duy nhất đã được khuyến cáo.

Thanh thiếu niên ≥ 15 tuổi: 15 - 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g/ngày). Liều thông thường là 500 - 750 mg/ngày một liều duy nhất hoặc chia 2 lần.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Có thể không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có rối loạn chức năng thận, tuy nhiên nếu bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút hoặc bệnh nhân lọc máu ngoài thận phải giảm liều xuống 250 - 500 mg/ngày.

Suy gan: Thận trọng khi dùng cho người bệnh gan; chống chỉ định với những người suy gan nặng.

Rối loạn tiêu hóa là tác dụng phụ thường gặp nhất của ethionamide và có liên quan với liều dùng. Những tác dụng phụ thường gặp khác là tác dụng trên thần kinh và gan.

Thường gặp

Chán ăn, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt, cảm thấy vị kim loại, tiêu chảy. Nôn và buồn nôn có thể trầm trọng đến mức buộc phải ngừng thuốc.

Hạ huyết áp tư thế.

Rối loạn tâm thần, trầm cảm, ngủ lơ mơ, bồn chồn.

Viêm gan, vàng da, tăng ALT, AST và bilirubin huyết thanh.

Yếu cơ.

Ít gặp

Chóng mặt, nhức đầu.

Rụng tóc.

Giảm glucose huyết, to vú đàn ông.

Đau bụng.

Viêm dây thần kinh thị giác, nhìn mờ.

Rối loạn khứu giác.

Hiếm gặp

Viêm dây thần kinh ngoại biên, dị cảm, động kinh, run.

Ban, nhạy cảm với ánh sáng.

Giảm năng tuyến giáp hoặc bướu giáp.

Viêm miệng.

Giảm tiểu cầu, ban xuất huyết.

Lưu ý chung

• Vì có khả năng gây độc gan, cần xác định nồng độ AST và ALT trong huyết thanh trước và định kỳ 2 - 4 tuần một lần trong khi điều trị với ethionamide. Nếu thấy transaminase huyết thanh tăng trong khi điều trị, phải ngừng tạm thời ethionamide và các thuốc chống lao phối hợp cho tới khi xét nghiệm trở lại bình thường, sau đó có thể cho lại thuốc theo trình tự để tìm thuốc nào gây độc cho gan. 
• Người bệnh đái tháo đường nếu dùng ethionamide cần được theo dõi cẩn thận vì việc điều trị đái tháo đường có thể khó khăn hơn, định lượng đường huyết phải được tiến hành trước và trong quá trình điều trị, chú ý có thể có cơn hạ đường huyết. 
• Cần thận trọng khi điều trị bằng ethionamide cho người bị trầm cảm hoặc các rối loạn tâm thần khác.
• Cần khám mắt trước điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị bằng ethionamide. Dặn dò bệnh nhân nếu trong quá trình điều trị thấy mắt nhìn mờ hoặc giảm thị lực phải báo cho bác sĩ điều trị. 
• Xét nghiệm chức năng tuyến giáp trước điều trị và định kỳ do nguy cơ suy giáp (có hoặc không kèm bướu giáp) khi điều trị bằng ethionamide.
• Ethionamide không an toàn đối với bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin, bằng chứng trên động vật thực nghiệm cho thấy ethionamide gây ra porphyrin niệu.
• Bệnh nhân lao phối hợp với nhiễm HIV có thể có tình trạng giảm hấp thu thuốc nếu bệnh nhân tuân thủ điều trị đầy đủ nhưng đáp ứng điều trị kém. Trong trường hợp này cần áp dụng giám sát nồng độ điều trị để hiệu chỉnh liều.
• Thuốc có thể gây các phản ứng có hại nghiêm trọng trên da, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân... Nếu xuất hiện phát ban, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và nghi ngờ nguyên nhân do thuốc, ngừng thuốc nếu tổn thương tiến triển.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại C.
• Ethionamide qua nhau thai. Do nguy cơ tác dụng sinh quái thai, không dùng ethionamide trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Do không biết ethionamide có phân bố trong sữa hay không, cho nên chỉ điều trị bằng ethionamide cho mẹ đang cho con bú khi đã cân nhắc lợi ích điều trị cao hơn so với nguy cơ đối với trẻ. Trong khi người mẹ điều trị với ethionamide thì không nên cho con bú sữa mẹ, hoặc nếu cho trẻ bú thì phải theo dõi tác dụng không mong muốn ở trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc có tác dụng phụ trên thần kinh trung ương như: chóng mặt, nhức đầu… nên cần cảnh báo bệnh nhân thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều Ethionamide và độc tính

Triệu chứng quá liều gồm bệnh viêm dây thần kinh ngoại biên, chán ăn và đau khớp. 

Cách xử lý khi quá liều

Sau khi loại bỏ thuốc khỏi đường tiêu hóa (gây nôn, rửa dạ dày), tiến hành điều trị hỗ trợ. Có thể dùng pyridoxin để dự phòng viêm dây thần kinh ngoại biên.

Chỉ có một lượng thấp ethionamide được loại bỏ bằng lọc máu ngoài thận.

Quên liều và xử trí

Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.