Rosiglitazone: Thuốc chống đái tháo đường typ 2, dẫn chất thiazolidindion

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Rosiglitazone

Loại thuốc

Thuốc chống đái tháo đường typ 2, dẫn chất thiazolidindion.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dùng dạng rosiglitazone maleat: viên nén bao phim chứa 2 mg, 4 mg và 8 mg rosiglitazone base.

Rosiglitazone được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2:

Đơn trị liệu: Dùng cho những người bệnh (đặc biệt là những người quá cân) mà không kiểm soát được đầy đủ glucose huyết bằng chế độ ăn và luyện tập và không dùng được metformin vì lý do chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Phối hợp hai thuốc: Rosiglitazone được dùng phối hợp với metformin cho những người bệnh (đặc biệt là những người quá cân) mà không kiểm soát glucose huyết được thỏa đáng bằng metformin đơn trị liệu ở liều tối đa. 

Rosiglitazone dùng phối hợp với một sulfonylurê khi đơn trị liệu bằng sulfonylurê không kiểm soát glucose huyết được thỏa đáng.

Phối hợp ba thuốc: Có thể dùng phối hợp rosiglitazone với metformin và sulfonylurê (đặc biệt là những người quá cân) khi phối hợp hai thuốc này không kiểm soát được đường huyết một cách thỏa đáng.

Rosiglitazone là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 thuộc nhóm thiazolidindion, có tác dụng cải thiện sự nhạy cảm của insulin với tế bào đích, do đó cải thiện sự kiểm soát glucose huyết. Rosiglitazone là chất chủ vận mạnh và rất chọn lọc với thụ thể nhân PPAR gamma (thụ thể gamma hoạt hóa bởi chất tăng sinh peroxisom).

Ở người, thụ thể PPAR gamma được thấy chủ yếu ở các mô đích của insulin như mô mỡ, cơ vân và gan. Sự hoạt hóa thụ thể PPAR gamma điều hòa sự sao chép các gen đáp ứng với insulin, các gen này có vai trò kiểm soát sự sản xuất, vận chuyển và sử dụng glucose và điều hòa chuyển hóa acid béo. 

Rosiglitazone làm giảm glucose huyết cả lúc đói, cả sau khi ăn ở người bệnh đái tháo đường typ 2 do làm tăng sự nhạy cảm của các tế bào đích đối với insulin. Do đó sự thu nạp và sử dụng glucose ở các mô ngoại vi (cơ xương, mô mỡ) được tăng cường, sự tái tạo glucose và sự sản sinh glucose ở gan bị ức chế.

Rosiglitazone làm giảm sự kháng insulin, nên làm giảm nồng độ của cả glucose huyết, cả insulin huyết và HbA1c. Rosiglitazone có chiều hướng làm giảm triglycerid và làm tăng LDL và HDL. Tỷ lệ LDL/HDL tăng tối đa trong 2 tháng đầu điều trị sau đó giảm dần.

Khác với các sulfonylurê, rosiglitazone không gây tăng tiết insulin từ tế bào beta tuyến tụy, thuốc không có hiệu quả nếu không có insulin. Giống như các biguanid (thí dụ metformin) và các chất ức chế alpha-glucosidase (acarbose), rosiglitazone không gây hạ glucose huyết ở người không bị đái tháo đường, thậm chí khi dùng liều khá cao. Vì vậy gọi rosiglitazone là thuốc chống tăng glucose huyết hay là thuốc chống đái tháo đường đúng hơn là thuốc hạ glucose huyết.

Hấp thu

Hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống. Sử dụng rosiglitazone cùng với thức ăn không ảnh hưởng đến lượng thuốc hấp thu, nhưng nồng độ đỉnh giảm khoảng 28% và kéo dài thời gian nồng độ thuốc đạt tới đỉnh (1,75 giờ). Sinh khả dụng của rosiglitazone là 99%, nửa đời trong huyết tương là 3 - 4 giờ

Phân bố

Rosiglitazone liên kết với protein huyết tương tới trên 99%, chủ yếu là với albumin; thể tích phân bố là 17,6 lít.

Chuyển hóa

Rosiglitazone được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ isoenzym CYP2C8, còn isoenzym CYP2C9 chỉ tham gia chuyển hóa một phần. Con đường chuyển hóa chính là khử N-methyl và hydroxyl hóa, sau đó được liên hợp với acid sulfuric và acid glucuronic. 

Thải trừ

Rosiglitazone và các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (64%) và qua phân (23%).

Các nghiên cứu in vitro cho thấy rosiglitazone được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C8 của cytochrom P450, còn với CYP2C9 là thứ yếu.

Khi dùng đồng thời rosiglitazone và gemfibrozil (là 1 chất ức chế CYP2C8), nồng độ rosiglitazone trong huyết tương tăng lên gấp đôi.

Khi dùng đồng thời rosiglitazone và rifampicin, nồng độ rosiglitazone trong huyết tương giảm 66%. Không loại trừ một số chất cảm ứng khác (thí dụ phenytoin, carbamazepin, phenobarbital) cũng có thể làm thay đổi nồng độ của rosiglitazone, nếu cần, phải tăng liều của rosiglitazone và theo dõi chặt chẽ glucose huyết.

Dùng đồng thời với các thuốc chống đái tháo đường uống khác như metformin, glibenclamid và acarbose không gây tương tác có ý nghĩa với rosiglitazone. Uống rượu vừa phải không làm thay đổi sự kiểm soát đường huyết đạt được với rosiglitazone.

Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng khi uống rosiglitazone với digoxin, warfarin (cơ chất của CYP2C9), nifedipin, ethinylestradiol và norethindron (cơ chất của CYP3A4).

Dùng các chất chống viêm không steroid hoặc insulin cùng với rosiglitazone có thể làm tăng nguy cơ phù và suy tim.

Ở người khỏe mạnh, ketoconazol làm tăng nồng độ huyết tương và nửa đời thải trừ của rosiglitazone.

Quá mẫn với rosiglitazone hoặc các thành phần khác của chế phẩm.

Suy tim hoặc tiền sử suy tim (từ độ 3 đến độ 4).

Hội chứng động mạch vành cấp: Đau thắt không ổn định, nhồi máu cơ tim.

Nhiễm acid ceton hoặc tiền hôn mê do đái tháo đường. 

Người bệnh đái tháo đường typ 1 và/hoặc tăng đường huyết triệu chứng ở các bệnh khác.

Người mang thai, người đang cho con bú.

Người lớn

Dùng rosiglitazone đơn trị liệu:

Liều khởi đầu là 4 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm 2 lần, sáng và tối, vào bữa ăn hoặc sau bữa ăn. Nếu đáp ứng không thỏa đáng sau 8 - 12 tuần điều trị thì có thể tăng liều lên đến 8 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm 2 lần trong ngày. Tác dụng thể hiện dần dần và đạt tối đa sau khoảng 8 tuần điều trị.

Rosiglitazone phối hợp với metformin:

Nếu dùng metformin mà không kiểm soát được glucose huyết thì phối hợp với rosiglitazone. Liều khởi đầu của rosiglitazone là 4mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia 2 lần. Nếu đáp ứng chưa thỏa đáng sau 8 - 12 tuần điều trị, thì có thể tăng liều rosiglitazone lên đến 8 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần trong ngày. 

Rosiglitazone phối hợp với sulfonylurê: Liều của rosiglitazone khi phối hợp là 4 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia 2 lần trong ngày trong khi liều của sulfonylurê vẫn giữ nguyên. Nếu đáp ứng chưa thỏa đáng sau 8 - 12 tuần điều trị thì có thể tăng liều của rosiglitazone lên 8 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần trong ngày. Nếu xảy ra hạ glucose huyết, thì phải giảm liều của sulfonylurê. 

Rosiglitazone phối hợp với metformin và sulfonylurê: Liều khởi đầu của rosiglitazone là 4 mg/ngày, uống một lần hay chia làm 2 lần trong ngày. Nếu đáp ứng glucose huyết chưa thỏa đáng sau 8 -12 tuần điều trị thì có thể tăng liều rosiglitazon lên 8 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần trong ngày. Nếu xảy ra hạ glucose huyết thì phải giảm liều của sulfonylurê.

Trẻ em 

Không có dữ liệu về sử dụng rosiglitazone của trẻ em dưới 10 tuổi. Với trẻ em từ 10 đến 17 tuổi, dữ liệu cũng rất hạn chế. 

Không khuyến cáo dùng rosiglitazone cho trẻ em

Thường gặp 

LDL-cholesterol tăng, cholesterol toàn phần tăng, tăng cân.

Phù, tăng huyết áp, suy tim ở bệnh nhân đang dùng insulin, tỷ lệ có thể cao hơn ở bệnh nhân có suy tim từ trước, thiếu máu cục bộ cơ tim.

Nhức đầu.

Hạ glucose huyết. 

Ỉa chảy.

Thiếu máu 

Gãy xương, đau khớp, đau lưng.

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi họng.

Ít gặp 

Phản vệ, đau thắt ngực, phù mạch, tăng bilirubin, nhìn mờ, ngừng tim, khó thở, bệnh động mạch vành, huyết khối động mạch vành, hematocrit giảm, hemoglobin giảm, suy gan, viêm gan, HDL cholesterol giảm, vàng da (có hồi phục), phù điểm vàng, nhồi máu cơ tim, tràn dịch màng phổi, ngứa, phù phổi, ban, hội chứng Stevens-Johnson, giảm tiểu cầu, tăng enzym gan, mày đay, giảm thị lực, tăng cân (nhanh, quá mức, thường do ứ dịch), bạch cầu giảm. 

Hiếm gặp

Không tìm thấy thông tin thuốc.

Lưu ý chung

Tránh dùng phối hợp rosiglitazone với insulin.

Rosiglitazone có thể gây hoặc làm nặng thêm suy tim sung huyết; phải theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim sung huyết (thí dụ tăng cân nhanh, khó thở, phù), đặc biệt là sau khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều. Thận trọng khi dùng cho người bệnh bị phù vì có thể làm tăng thể tích huyết tương và/hoặc gây giữ nước, dẫn đến suy tim. Sử dụng rosiglitazone cũng có thể liên quan đến đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim. Thận trọng khi dùng ở người bệnh có nguy cơ sự cố tim mạch và phải theo dõi chặt chẽ. 

Điều trị phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác có thể gây tăng nguy cơ hạ đường huyết. Có thể phải giảm liều của thuốc phối hợp. Không khuyến cáo dùng cùng với các nitrat do tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim.

Dùng thận trọng ở người bệnh có enzym gan (AST hoặc ALT) cao; không khởi đầu dùng rosiglitazone cho nguời có bệnh gan thể hoạt động hoặc có ALT > 2,5 lần giới hạn trên của bình thường. Trong quá trình điều trị nếu ALT > 3 lần giới hạn trên của bình thường thì phải ngừng thuốc.

Có thể giảm hemoglobin/thể tích huyết cầu và/hoặc số lượng bạch cầu (nhẹ), thận trọng khi dùng cho người bệnh thiếu máu.

Có sự tăng tỷ lệ gãy xương ở những phụ nữ điều trị rosiglitazone, phần lớn gãy xương xảy ra ở cánh tay, bàn tay và bàn chân (khác với gãy xương hông hoặc cột sống vẫn thường xảy ra khi bị loãng xương sau mãn kinh).

Thận trọng khi dùng rosiglitazone cho người bệnh đã bị phù hoàng điểm hoặc bệnh lý võng mạc do đái tháo đường.

Thận trọng khi dùng cho phụ nữ tiền mãn kinh, không phóng noãn; có thể tiếp tục rụng trứng, tăng nguy cơ có thai. 

Chưa xác định tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa có tư liệu đầy đủ trên phụ nữ mang thai. Vì vậy không dùng rosiglitazone cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa xác định được rosiglitazone có tiết vào sữa mẹ hay không. Vì vậy không dùng rosiglitazone cho nguời cho con bú. Nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Rosiglitazone không gây buồn ngủ, không gây hạ glucose huyết nên ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần chú ý đến tụt glucose huyết khi dùng phối hợp rosiglitazone với các thuốc làm hạ glucose huyết khác. Trường hợp đó phải giảm liều thuốc phối hợp.

Quá liều Rosiglitazone và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa có nhiều nghiên cứu về dùng quá liều rosiglitazone. Trong thử nghiệm lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh, rosiglitazone đã được uống đến liều 20 mg vẫn dung nạp tốt.

Nếu xảy ra quá liều, có thể có các dấu hiệu của lượng đường trong máu thấp, chẳng hạn như cực kỳ yếu, mờ mắt, đổ mồ hôi, khó nói, run, đau dạ dày, lú lẫn và co giật. 

Xử lý khi quá liều

Nếu xảy ra quá liều, cần căn cứ vào các biểu hiện nhiễm độc trên lâm sàng để có biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp tùy tình trạng của người bệnh.