Carbamazepine: Chống co giật

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Carbamazepine (Carbamazepin)

Loại thuốc

Chống co giật

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 100 mg, 200 mg, 400 mg

Viên nhai: 100 mg, 200 mg

Viên nang giải phóng chậm: 100 mg, 200 mg, 300 mg

Viên nén giải phóng chậm: 100 mg, 200 mg, 400 mg

Hỗn dịch uống: 100 mg/5 ml

Viên đạn trực tràng: 125 mg, 250 mg

Các dạng bào chế viên nén, viên nang và hỗn dịch được sử dụng trong tất cả các chỉ định dưới đây. Dạng đặt trực tràng chỉ được dùng trong chỉ định điều trị động kinh do chưa có dữ liệu lâm sàng trên các chỉ định khác.

Bệnh động kinh: Động kinh cục bộ, động kinh cơn lớn (co cứng - co giật toàn bộ), động kinh phức hợp.

Đau dây thần kinh tam thoa.

Bệnh hưng - trầm cảm (rối loạn lưỡng cực): Dự phòng bệnh hưng - trầm cảm ở các người bệnh không đáp ứng với lithium.

Chỉ định khác: 

• Carbamazepine cũng được sử dụng trong một số bệnh lý khác, tuy chưa được cơ quan quản lý Dược Hoa Kỳ và châu Âu chấp thuận như: Dùng hỗ trợ với các thuốc an thần kinh để điều trị triệu chứng ở người bệnh tâm thần phân liệt kém đáp ứng với điều trị bằng an thần kinh đơn thuần;
• Điều trị triệu chứng đau trong các hội chứng thần kinh ngoại vi bao gồm cả bệnh lý thần kinh do đái tháo đường, đau có nguồn gốc thần kinh như giang mai thần kinh và điều trị triệu chứng đau trong một số bệnh lý khác như xơ cứng rải rác, viêm đa dây thần kinh nguyên phát cấp tính (hội chứng Landry-Guillain-Barré), cảm giác đau do dị cảm sau chấn thương và trên bệnh nhân trẻ em, điều trị co thắt nửa mặt và loạn trương lực cơ.

Kiểm soát triệu chứng kích động và/hoặc mất kiểm soát ở các người bệnh có hoặc không có co giật kèm theo (rối loạn hành vi, rối loạn nhân cách chống đối xã hội, rối loạn nhân cách ranh giới, sa sút trí tuệ...).

Điều trị hội chứng cai rượu.

Cơ chế tác dụng của carbamazepine vẫn còn chưa biết đầy đủ. Tác dụng dược lý của carbamazepine tương tự như tác dụng của các chất chống co giật thuộc nhóm dẫn chất hydantoin.

Tác dụng chống co giật của carbamazepine chủ yếu liên quan đến việc hạn chế dẫn truyền qua synap bằng cách làm giảm điện thế màng tế bào. Carbamazepine làm giảm đau dây thần kinh tam thoa do làm giảm dẫn truyền qua synap trong nhân tam thoa. Thuốc cũng được chứng minh là có tác dụng an thần, kháng cholinergic, chống trầm cảm, giãn cơ, chống loạn nhịp tim, kháng bài niệu và ức chế dẫn truyền thần kinh–cơ.

Hấp thu

Sinh khả dụng của các chế phẩm dùng đường uống khoảng từ 85–100%. 

Sinh khả dụng đường trực tràng của carbamazepine thấp hơn so với các dạng bào chế dùng đường uống khoảng 25%. 

Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và mức độ hấp thu, bất kể dạng bào chế nào. 

Sau khi uống một thời gian dài dạng hỗn dịch, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 1,5 giờ, so với 4–5 giờ sau khi dùng dạng viên nén thông thường và 3–12 giờ sau khi dùng dạng viên giải phóng kéo dài.

Phân bố

Khoảng 70–80% liên kết với protein huyết thanh. Nồng độ ở trong dịch não–tủy và trong nước bọt vào khoảng 20–30% trong khi nồng độ thuốc trong sữa vào khoảng 25–60% nồng độ thuốc trong huyết tương. Carbamazepine vượt qua hàng rào nhau thai. 

Thể tích phân bố của thuốc trong khoảng 0,8–1,9 lít/kg.

Chuyển hóa

Carbamazepine được chuyển hóa tại gan, chủ yếu qua cytochrome P450 3A4 tạo thành carbamazepine-10,11-epoxide.

Thải trừ

Epoxide chuyển hóa thành hợp chất bất hoạt và đào thải vào nước tiểu. 

Thời gian bán thải ban đầu từ 25–65 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc ức chế CYP 3A4 gây giảm chuyển hóa carbamazepine, làm tăng nồng độ của carbamazepine: Isoniazid, verapamil, diltiazem, ritonavir, dextropropoxyphen, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, cimetidine, omeprazole, acetazolamide, danazol, nicotinamide (ở người lớn, chỉ khi dùng liều cao), trazodone, vigabatrin, kháng sinh macrolide (erythromycin, clarithromycin...), thuốc kháng nấm azole (ví dụ như itraconazole, ketoconazole, fluconazole, voriconazole), loratadine, olanzepine, nước nho, các chất ức chế protease để điều trị HIV (như ritonavir).

Các chất có thể làm tăng nồng độ chất chuyển hóa carbamazepine-10,11-epoxide trong huyết tương: Quetiapine, primidone, progabide, acid valproic, valnoctamide và valpromide. 

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ carbamazepine trong máu: Phenobarbitone, phenytoin và fosphenytoin, primidone hoặc theophylline, aminophylline, rifampicin, cisplatin hoặc doxorubicin, có thể có clonazepam hoặc oxcarbazepin. 

Mefloquine có thể đối kháng tác dụng chống động kinh của carbamazepine. Cần điều chỉnh liều dùng của thuốc. 

Isotretinoin có thể thay đổi sinh khả dụng và/hoặc độ thanh thải carbamazepine và carbamazepine-10,11-epoxide; cần giám sát nồng độ carbamazepine huyết tương.

Nồng độ carbamazepine có thể giảm khi dùng cùng các chế phẩm có chứa dược liệu Ban Âu (Hypericum perforatum).

Carbamazepine có thể làm giảm nồng độ và hiệu quả điều trị của một số thuốc: levothyroxine, clobazam, clonazepam, ethosuximide, primidone, acid valproic, alprazolam, corticosteroid, ciclosporin, digoxin, doxycycline; dẫn chất dihydropyridine như felodipine và isradipine; indinavir, saquinavir, ritonavir, haloperidol, buprenorphine, methadone, paracetamol, tramadol, các chế phẩm có chứa estrogen và/hoặc progestogen (cần cân nhắc biện pháp tránh thai khác), gestrinone, tibolone, toremifene, theophylline, thuốc chống đông đường uống (warfarin và acenocoumarol), lamotrigine, tiagabine, topiramate, bupropione, citalopram, mianserin, sertraline, trazodone, các thuốc chống trầm cảm ba vòng (như imipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine), clozapine, oxcarbazapine, olanzapine, quetiapine, itraconazole, imatinib và risperidone.

Một số phối hợp cần lưu ý đặc biệt:

Sử dụng đồng thời carbamazepine và levetiracetam đã được báo cáo làm tăng độc tính carbamazepine.

Sử dụng đồng thời carbamazepine và isoniazid có thể làm tăng độc tính trên gan do isoniazid.

Phối hợp carbamazepine với metoclopramide hoặc các thuốc an thần mạnh khác như haloperidol, thioridazine, có thể làm tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh.

Sử dụng đồng thời carbamazepine và một vài thuốc lợi tiểu (hydrochlorothiazide, furosemide) có thể dẫn đến giảm natri máu.

Carbamazepine có thể đối kháng tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực.

Dùng đồng thời lithium với carbamazepine có thể tăng nguy độc tính thần kinh, ngay cả khi nồng độ cả lithium và carbamazepine trong máu dưới mức gây độc.

Dùng đồng thời thuốc ức chế MAO với carbamazepine có thể gây sốt cao, cơn tăng huyết áp, co giật nặng và tử vong; phải ngừng thuốc ức chế MAO ít nhất 14 ngày trước khi bắt đầu liệu pháp carbamazepine hoặc ngược lại.

Tương tác với thực phẩm

Cần thận trọng nếu sử dụng rượu trong khi điều trị với carbamazepine do có thể làm tăng tác dụng an thần và làm giảm dung nạp rượu.

Tương kỵ 

Không nên trộn lẫn dạng hỗn dịch với các dung dịch thuốc khác.

Quá mẫn với carbamazepine hoặc với các thuốc có cấu trúc liên quan như thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Block nhĩ - thất, người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy. 

Loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính.

Sử dụng đồng thời hoặc trong vòng 14 ngày với chất ức chế monoamine oxidase (MAO), sử dụng đồng thời với nefazodone.

Tiền sử suy tủy xương.

Liều dùng Carbamazepine

Người lớn

Điều trị động kinh:

• Khởi đầu với liều thấp và khi tăng hoặc giảm liều phải tiến hành dần dần từng bước. Khi ngừng thuốc, phải giảm liều từ từ để tránh tăng cơn động kinh hoặc tình trạng động kinh liên tục.
• Bắt đầu uống 100–200 mg, 1–2 lần/ngày và mỗi tuần lại tăng thêm 200 mg cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa. Liều dùng không được quá 1000 mg/ngày cho trẻ em 12–15 tuổi và 1200 mg cho người bệnh trên 15 tuổi. Một số trường hợp đặc biệt đã được dùng những liều tới 1600 mg/ngày. 
• Liều duy trì: Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, thường từ 800–1200 mg/ngày.

Điều trị đau dây thần kinh tam thoa:

• Uống 100 mg/lần, 2 lần/ngày dạng viên nén và 50 mg/lần, 4 lần/ngày dạng hỗn dịch.
• Tăng liều từ từ để tránh buồn ngủ.
• Phần lớn người bệnh đạt được tác dụng giảm đau ở liều 200 mg/lần, 3–4 lần/ngày. Khi đã giảm đau được một số tuần thì giảm dần liều. 

Dự phòng rối loạn lưỡng cực ở bệnh nhân không đáp ứng với lithium:

• Liều ban đầu là 400 mg/ngày, chia làm nhiều lần, tăng lên dần cho đến khi kiểm soát được triệu chứng hoặc đạt được mức liều 1600 mg/ngày, chia làm nhiều lần.
• Liều thông thường nằm trong khoảng từ 400–600 mg.

Trẻ em 

Điều trị động kinh:

Liều cho trẻ em trên 12 tuổi:

• Bắt đầu uống 100–200 mg, 1–2 lần/ngày và cứ một tuần lại tăng thêm 200 mg cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa. Liều duy trì: Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, thường từ 800–1200 mg/ngày.
• Liều dùng không được quá 1000 mg/ngày cho trẻ em từ 12–15 tuổi.

Trẻ em > 15 tuổi: Không nên dùng quá 1,2 g mỗi ngày.

Liều cho trẻ em từ 6–12 tuổi:

• Bắt đầu thường là 100 mg, 2 lần/ngày với dạng viên nén hoặc 50 mg, 4 lần/ngày đối với dạng hỗn dịch và sau một tuần lại tăng thêm 100 mg, chia làm 3–4 lần/ngày đến khi đạt được đáp ứng tối đa. Liều dùng không được quá 1000 mg/ngày.
• Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là: 400–800 mg/ngày.

Liều cho trẻ em dưới 6 tuổi:

• Bắt đầu 10–20 mg/kg/ngày, chia thành 2–3 lần (dạng viên nén) hoặc chia làm 4 lần (dạng hỗn dịch) và tăng liều dần sau mỗi tuần tới khi đạt được đáp ứng lâm sàng tối đa.
• Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là 15–35 mg/kg/ngày. 
• Chưa xác định mức độ an toàn của liều vượt quá 35 mg/kg trong 24 giờ.

Đối tượng khác 

Người cao tuổi: Độ thanh thải carbamazepine bị giảm ở một số người cao tuổi, do đó liều duy trì có thể cần phải thấp hơn.

Suy thận/suy gan: Không có dữ liệu về dược động học của carbamazepine ở bệnh nhân suy gan hoặc thận.

Cách dùng

Dạng viên nén thường, viên nén giải phóng kéo dài và hỗn dịch uống cùng bữa ăn, trong khi dạng viên nang có thể dùng bất kể lúc nào. 

Viên nén giải phóng kéo dài cần nuốt nguyên viên, không được nhai hoặc làm vỡ. Một số dạng viên nang giải phóng kéo dài có thể mở vỏ nang và các hạt thuốc có thể rắc vào thức ăn, nhưng không nên nhai hoặc nghiền. 

Dạng viên giải phóng kéo dài (viên nén hoặc viên nang) được dùng 2 lần/ngày với cùng liều dùng như các dạng bào chế thông thường.

Thường gặp 

Chóng mặt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, mất điều phối, mệt mỏi, ngủ gà, đau đầu, chán ăn, buồn nôn, nôn, khô miệng, kích ứng trực tràng nếu dùng đạn trực tràng, mày đay, dị ứng da, tăng phosphatase kiềm, tăng gamma-GT, mắt khó điều tiết, nhìn một thành hai.

Phù, giữ nước, tăng cân, hạ natri máu và nồng độ thẩm thấu trong máu giảm do tác dụng kiểu hormone kháng bài niệu, dẫn đến một số hiếm các trường hợp có nhiễm độc nước kèm theo ngủ lịm, nôn, đau đầu, trạng thái lú lẫn, các rối loạn tâm thần.

Ít gặp 

Tiêu chảy, táo bón, động tác bất thường (run, mất thăng bằng, loạn trương lực cơ, rung giật cơ), rung giật nhãn cầu, tăng transaminase, viêm da tróc vảy và đỏ da.

Hiếm gặp

Tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, thiếu acid folic, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm toàn bộ các tế bào máu, bất sản hồng cầu, rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính cách hồi, rối loạn chuyển hóa porphyrin muộn biểu hiện da, rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, suy tủy, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tăng hồng cầu lưới, thiếu máu tan máu

Block nhĩ–thất và nhịp tim chậm, các tai biến huyết khối tắc mạch, suy tim sung huyết, suy tuần hoàn, hạ huyết áp hoặc tăng huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch và làm nặng thêm chứng thiếu máu cục bộ mạch vành, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối–nghẽn mạch.

Nói khó, loạn động mặt, rối loạn vận nhãn, viêm thần kinh ngoại vi, dị cảm, viêm màng não vô khuẩn, yếu cơ, liệt nhẹ, múa giật.

Tăng prolactin máu có hoặc không có triệu chứng lâm sàng như chảy sữa, vú to ở nam giới, xét nghiệm chức năng tuyến giáp bất thường, giảm L-thyroxine và tăng hormone kích thích tuyến giáp trong máu, thường không có triệu chứng lâm sàng.

Thay đổi vị giác, viêm lưỡi, viêm miệng, đau bụng, viêm tụy.

Hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, viêm da tróc vẩy, hội chứng Lyell, rụng tóc, hồng ban nút, rậm lông, thay đổi sắc tố da, ngứa, trứng cá, ban xuất huyết, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, lupus ban đỏ hệ thống, ngứa.

Rối loạn quá mẫn ảnh hưởng trên nhiều hệ cơ quan biểu hiện là sốt, viêm mạch, giả u lympho, đau khớp, giảm bạch cầu, gan–lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thường, hội chứng mất đường mật (phá hủy và biến mất đường mật trong gan) xảy ra với nhiều biểu hiện phối hợp khác nhau.

Các cơ quan khác cũng có thể bị ảnh hưởng (phổi, thận, tụy, cơ tim và đại tràng). Các phản ứng quá mẫn khác bao gồm viêm màng não vô khuẩn, kèm theo rung giật cơ, phản ứng phản vệ, phù thần kinh mạch, rối loạn vị giác.

Đau cơ, đau khớp, tăng cơn co giật.

Protein niệu, tăng creatinine, viêm thận kẽ, suy thận, đái ra máu, thiểu niệu, đái rắt, bí đái, bất thường trong sinh tinh trùng (giảm số lượng và/hoặc khả năng di động của tinh trùng).

Đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, tăng nhãn áp, ù tai, tăng thính lực, giảm thính lực

Viêm gan kiểu ứ mật, tổn thương nhu mô hoặc loại hỗn hợp, vàng da, viêm gan u hạt, suy gan.

Các phản ứng quá mẫn ở phổi, như sốt, khó thở, viêm phổi.

Rối loạn chuyển hóa xương, nhuyễn xương, loãng xương, tăng cholesterol, bao gồm cả cholesterol HDLvà triglyceride trong máu.

Lú lẫn hoặc kích hoạt các bệnh tâm thần khác, kích động.

Lưu ý chung

Cần sử dụng thận trọng trên các người bệnh mắc động kinh phức hợp bao gồm cả cơn vắng ý thức không điển hình do thuốc có thể làm tăng tần suất các cơn co giật toàn thân.

Carbamazepine có thể gây ra tác dụng phụ nguy hiểm bao gồm các rối loạn về tạo máu, về da, các rối loạn về tim mạch, gan, thận. Thuốc cũng có những độc tính của thuốc chống co giật dẫn xuất hydantoin. 

Cần cân nhắc kỹ lợi ích so với nguy cơ trên người bệnh có tiền sử rối loạn dẫn truyền tim, có tổn thương ở tim, gan, thận hoặc đã có phản ứng trên huyết học hoặc quá mẫn với các thuốc khác (ví dụ các thuốc chống co giật) hoặc những người đã từng ngừng đột ngột carbamazepine.

Phản ứng trên da mức độ nặng và đôi khi gây tử vong, bao gồm cả hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson. Khuyến cáo các người bệnh có nguồn gốc châu Á cần được xét nghiệm allel HLA-B*1502 trước khi sử dụng carbamazepine. 

Cần thận trọng ở các người bệnh có tiền sử quá mẫn với carbamazepine hoặc với các thuốc chống co giật khác.

Người bệnh đã có phản ứng trên huyết học có nguy cơ bị ức chế tủy xương, bao gồm cả thiếu máu bất sản và mất bạch cầu hạt. 

Các thuốc chống động kinh, bao gồm cả carbamazepine làm tăng nguy cơ có các ý nghĩ và hành vi tự sát ở các người bệnh sử dụng thuốc này với bất kỳ chỉ định nào. Cần giám sát người bệnh về những thay đổi bất thường trong khí sắc và hành vi, về triệu chứng trầm cảm, về ý nghĩ và hành vi tự sát.

Carbamazepine có tác dụng kháng cholinergic, do vậy cần giám sát chặt các bệnh nhân có tăng nhãn áp.

Do có liên quan về cấu trúc với các chất chống trầm cảm ba vòng, cần lưu ý về khả năng hoạt hóa cơn loạn thần và cơn lú lẫn hoặc kích động ở người cao tuổi.

Tránh sử dụng thuốc trên người bệnh có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Cần ngừng thuốc nếu có bằng chứng về lâm sàng và cận lâm sàng cho thấy có rối loạn chức năng gan hoặc tổn thương gan mới xuất hiện hoặc trầm trọng hơn hoặc trong trường hợp bệnh lý gan hoạt động.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại sử dụng trong thai kỳ (US FDA): phân nhóm D.

Carbamazepine có thể gây dị tật nứt đốt sống ở thai nhi khi người mẹ dùng thuốc chống động kinh trong 3 tháng đầu thai kỳ. Tuy nhiên, nếu không duy trì kiểm soát các cơn động kinh có hiệu quả thì sẽ làm tăng nguy cơ cho cả mẹ lẫn con. Với người mang thai chỉ nên dùng carbamazepine đơn trị liệu với liều thấp nhất có thể được.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Do những nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng trên trẻ, quyết định ngừng cho con bú hay ngừng thuốc cần đưa ra dựa trên tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. 

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Do có thể có chóng mặt và ngủ gà, người bệnh cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc hoặc làm các công việc nguy hiểm.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các dấu hiệu và triệu chứng đầu tiên xuất hiện sau 1–3 giờ, chủ yếu là các rối loạn thần kinh–cơ. Các rối loạn tim mạch nhẹ hơn; các tai biến tim trầm trọng chỉ xảy ra khi dùng liều rất cao (trên 60 g).

Nếu kèm theo uống rượu hoặc dùng các thuốc chống trầm cảm ba vòng, barbiturate hay hydantoin, thì những dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc carbamazepine cấp tính có thể nặng thêm hoặc thay đổi.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Có thể bằng cách gây nôn, rửa dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc bằng các biện pháp thích hợp. 

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ: cần theo dõi các chức năng hô hấp, tim (theo dõi điện tâm đồ), huyết áp, nhiệt độ, phản xạ đồng tử, chức năng thận, bàng quang trong một số ngày.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.