Tipranavir - Thuốc giảm lượng virus HIV trong cơ thể

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tipranavir

Loại thuốc

Thuốc kháng virus, chất ức chế protease HIV.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang mềm: 250 mg.

Dung dịch uống chứa 100 mg tipranavir cho mỗi ml dung dịch (100mg/ml).

Thuốc Tipranavir được dùng trong các trường hợp:

• Điều trị nhiễm HIV ở người lớn, thanh thiếu niên và bệnh nhi ≥ 2 tuổi.
• Phải được sử dụng kết hợp với ritonavir liều thấp (ritonavir-boosted tipranavir) và các thuốc kháng retrovirus khác).
• Được sử dụng cho những bệnh nhân đã trải qua điều trị với thuốc retrovirus khác hoặc kháng nhiều thuốc.

Tipranavir là một chất ức chế protease không peptid (PI) của HIV. Các chất ức chế protease ngăn chặn một phần của HIV được gọi là protease. Protease HIV-1 là một loại enzym cần thiết để phân tách protein của các tiền chất polyprotein của virus thành các protein chức năng riêng lẻ được tìm thấy trong HIV-1 lây nhiễm.

Sự ức chế này ngăn cản sự phân cắt các polyprotein của virus, dẫn đến việc hình thành các hạt virus chưa trưởng thành không lây nhiễm. Thuốc ức chế protease hầu như luôn được sử dụng kết hợp với ít nhất hai loại thuốc chống HIV khác.

Tipranavir ức chế quá trình xử lý các polyprotein Gag và Gag-Pol của virus trong các tế bào bị nhiễm HIV-1, do đó ngăn ngừa sự hình thành các virion trưởng thành.

Hấp thu

Sự hấp thu của tipranavir ở người bị hạn chế, mặc dù không có định lượng tuyệt đối về sự hấp thu. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1 đến 5 giờ. Nồng độ ổn định sau 7 ngày.

Tipranavir dùng chung với ritonavir liều thấp, có dược động học tuyến tính ở trạng thái ổn định.

Phân phối

Tipranavir gắn kết nhiều với protein huyết tương > 99%, chủ yếu là albumin và α1-acid-glycoprotein.

Không biết phân phối vào dịch não tủy hay tinh dịch. Không biết liệu có được phân phối vào sữa hay không.

Chuyển hóa

Tipranavir được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4. Chỉ xảy ra chuyển hóa tối thiểu của tipranavir khi dùng chung với ritonavir 200 mg.

Độ thanh thải của tipranavir qua đường uống giảm khi dùng chung với ritonavir; điều này có thể cho thấy hiệu ứng vượt qua đầu tiên giảm.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình hiệu quả ở trạng thái ổn định là 4,8–6 giờ sau khi dùng tipranavir kết hợp ritonavir với một bữa ăn nhẹ.

Thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng tipranavir không thay đổi. Khoảng 82% liều tipranavir thải trừ qua phân và 4% bài tiết qua nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Tipranavir phối hợp với ritonavir liều thấp ức chế CYP3A và 2D6. Tipranavir là chất nền P-glycoprotein (P-gp), vừa là chất ức chế yếu vừa là chất cảm ứng mạnh của hệ thống vận chuyển P-gp.

Sử dụng đồng thời tipranavir/ ritonavir và các thuốc ức chế P-gp có thể làm tăng nồng độ tipranavir trong huyết tương. 

Dùng đồng thời tipranavir / ritonavir với các thuốc ức chế CYP 3A có thể không làm tăng thêm nồng độ của tipranavir trong huyết tương, vì mức độ chất chuyển hóa thấp sau khi dùng liều thông thường.

Thận trọng ở những bệnh nhân có thể có nguy cơ tăng chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác; những người dùng đồng thời các loại thuốc được biết là làm tăng nguy cơ chảy máu (tức là thuốc chống đông máu, thuốc chống kết tập tiểu cầu) và những người nhận vitamin E liều cao.

Không khuyến cáo kết hợp chất ức chế protease với tipranavir/ ritonavir.

Fluconazole làm tăng nồng độ tipranavir nhưng không cần điều chỉnh liều.

Thận trọng khi kê đơn carbamazepine, phenobarbital, phenytoin. Tipranavir có thể kém hiệu quả hơn do giảm nồng độ tipranavir trong huyết tương.

Khuyến cáo giảm liều và theo dõi nồng độ của desipramine khi dùng chung với tipranavir/ ritonavir.

Thuốc chống trầm cảm, thuốc tác động trên thần kinh có thể cần phải điều chỉnh liều khi bắt đầu điều trị tipranavir/ ritonavir.

Tương tác với thực phẩm

Thuốc này chứa 100 mg cồn (ethanol) trong mỗi viên nang. Số lượng trong 250 mg thuốc này (tức là một viên nang) tương đương với khoảng < 3 ml bia, hoặc > 1 ml rượu vang. Thận trọng khi dùng chung sản phẩm có chứa cồn.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (Child-Pugh B hoặc C).

Chống chỉ định kết hợp rifampicin với tipranavir với đồng thời ritonavir liều thấp.

Các chế phẩm thảo dược có chứa St John's wort (Hypericum perforatum) do nguy cơ giảm nồng độ trong huyết tương và giảm tác dụng lâm sàng của tipranavir.

Sử dụng đồng thời tipranavir với các hoạt chất chuyển hóa nhiều qua CYP3A và nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao có liên quan đến các biến cố nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, bao gồm:

• Thuốc chống loạn nhịp tim (như amiodarone, bepridil, quinidine).
• Thuốc kháng histamine (như astemizole, terfenadine).
• Dẫn xuất nấm cựa gà (như dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine).
• Thuốc tăng nhu động đường tiêu hóa (như cisapride).
• Thuốc chống loạn thần như pimozide, sertindole, quetiapine, lurasidone).
• Thuốc an thần/thuốc ngủ (như midazolam và triazolam dùng đường uống).
• Chất ức chế HMG-CoA reductase (như simvastatin và lovastatin). 

Dùng đồng thời colchicine với tipranavir/ ritonavir ở bệnh nhân suy thận hoặc gan. 

Liều dùng Tipranavir

Người lớn

Điều trị nhiễm HIV

Dạng viên nang: Uống 500 mg x 2 lần/ngày với ritonavir liều thấp (200 mg x 2 lần/ngày). Không nên sử dụng liều ritonavir thấp hơn 200 mg x 2 lần/ ngày vì chúng có thể làm thay đổi hiệu quả của sự kết hợp.

Trẻ em

Điều trị nhiễm HIV

Liều dùng dựa trên trọng lượng cơ thể hoặc diện tích bề mặt cơ thể. Để tránh sai sót về liều thuốc, thận trọng trong việc tính toán liều lượng, hướng dẫn dùng thuốc.

Trẻ em từ 2 - 18 tuổi: 14 mg/kg (375 mg/m 2 ) x 2 lần/ngày phối hợp với ritonavir 6 mg/kg (150 mg/m2) x 2 lần/ ngày. Nếu liều lượng này không được dung nạp do tác dụng phụ, xem xét giảm liều xuống 12 mg/kg (290 mg/m2) hai lần mỗi ngày với ritonavir 5 mg/kg (115 mg/m2) x 2 lần/ngày miễn là vi rút không kháng lại nhiều thuốc ức chế protease.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của dạng dung dịch uống ở trẻ em < 2 tuổi.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của viên nang ở trẻ em từ 2 đến 12 tuổi.

Đối tượng khác 

Suy gan

Suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A): Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh lớp B hoặc C): Chống chỉ định.

Suy thận

Việc điều chỉnh liều lượng là không cần thiết. Sự thanh thải qua thận của tipranavir không đáng kể.

Người cao tuổi

Lựa chọn liều lượng một cách thận trọng vì sự suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim mạch liên quan đến tuổi và bệnh mắc đồng thời và điều trị bằng nhiều thuốc.

Cách dùng Tipranavir

Nuốt toàn bộ viên nang tipranavir; không nhai.

Sử dụng dung dịch uống ở những người khó nuốt viên nang, dung dịch uống được cung cấp với một ống tiêm phân liều uống.

Thuốc có thể uống cùng hoặc không với bữa ăn.

Thường gặp

Tiêu chảy, buồn nôn, sốt, mệt mỏi, nôn, nhức đầu, đau bụng, chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi, tăng lipase, tăng cholesterol, tăng triglycerid máu, tăng lipid máu, mất nước , giảm cảm giác thèm ăn, tăng ALT, tăng AST, tăng transaminase, phát ban (bao gồm đau khớp/ cứng khớp, co thắt cổ họng, ngứa toàn thân, đau cơ, sốt, ban đỏ, bong vảy, ngứa), giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính.

Ít gặp 

Chán ăn, đái tháo đường , tăng sản máu, tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, giảm tiểu cầu.

Hiếm gặp

Suy gan, tăng bilirubin máu, tiêu cơ vân.

Không xác định tần suất

Bệnh giả cúm, rối loạn giấc ngủ, phân bố lại hoặc tích tụ mỡ trong cơ thể (bao gồm béo phì, phì đại mỡ vùng cổ tử cung, phì đại vú), tăng mức lipid máu, tăng lượng glucose, tăng men gan, viêm gan ly giải tế bào, xét nghiệm chức năng gan bất thường, viêm gan, viêm gan nhiễm độc, gan nhiễm mỡ, viêm tụy, loạn dưỡng mỡ, xuất huyết.

Lưu ý chung

Phát ban nhẹ đến trung bình, bao gồm phát ban dát sẩn và các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng có thể được báo cáo. Phát ban kèm theo đau khớp hoặc cứng khớp, đau thắt cổ họng hoặc ngứa toàn thân cũng được báo cáo. Ngừng sử dụng nếu phát ban nghiêm trọng.

Phát ban được báo cáo ở những phụ nữ khỏe mạnh, âm tính với HIV được dùng một liều duy nhất ethinyl estradiol, sau đó là tipranavir tăng cường ritonavir. 

Tipranavir thuộc nhóm sulfonamide. Thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân đã biết có dị ứng với sulfonamide. Khả năng gây dị ứng chéo giữa các thuốc có gốc sulfonamide và tipranavir chưa được biết.

Độc tính trên gan thường xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn nặng dùng nhiều loại thuốc đồng thời. Tăng nồng độ transaminase gan trong huyết thanh. Cần đánh giá chức năng gan trước và thường xuyên trong quá trình điều trị. 

Xuất huyết nội sọ (bao gồm một số trường hợp tử vong) được báo cáo. Liệu pháp tipranavir phối hợp ritonavir thường không liên quan đến các thông số đông máu bất thường; các thông số đông máu bất thường không xuất hiện trước khi xảy ra xuất huyết nội sọ.

Mỗi mL dung dịch uống tipranavir chứa 116 đơn vị vitamin E. Hàm lượng vitamin E ở liều lượng thông thường của công thức này vượt quá lượng khuyến cáo hàng ngày.

Viên nang tipranavir không thể thay thế bằng dung dịch uống. So với viên nang, hàm lượng của tipranavir cao hơn khi dùng cùng liều với dung dịch uống. Ngoài ra, thành phần của dung dịch uống cũng khác so với viên nang, với hàm lượng vitamin E cao đặc biệt cần chú ý.

Cả hai yếu tố này có thể góp phần làm tăng nguy cơ phản ứng có hại (loại, tần suất và / hoặc mức độ nghiêm trọng). Do đó không nên chuyển bệnh nhân từ viên nang tipranavir sang dung dịch uống tipranavir.

Dung dịch uống tipranavir không thể thay thế cho viên nang. Tuy nhiên, trẻ em được điều trị bằng dung dịch uống tipranavir và đến trên 12 tuổi nên được chuyển sang dùng viên nang, đặc biệt vì tính an toàn thuận lợi hơn của viên nang.

Cần lưu ý rằng việc chuyển đổi từ dung dịch uống sang công thức viên nang của tipranavir có thể liên quan đến việc giảm phơi nhiễm. Do đó, bệnh nhân chuyển từ dung dịch uống sang viên nang ở tuổi 12 được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng virus học của phác đồ điều trị ARV.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không đủ thông tin để khuyến nghị sử dụng thường quy tipranavir kết hợp ritonavir để điều trị ban đầu ở phụ nữ mang thai chưa sử dụng thuốc kháng virus.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết liệu có được phân phối vào sữa hay không. Hướng dẫn phụ nữ nhiễm HIV không cho con bú vì có nguy cơ lây truyền HIV và nguy cơ ảnh hưởng xấu đến trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chóng mặt, buồn ngủ và mệt mỏi đã được báo cáo ở một số bệnh nhân; do đó, nên thận trọng khi lái xe ô tô hoặc vận hành máy móc. Nếu bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, chóng mặt hoặc buồn ngủ, nên tránh các công việc có thể nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Có ít thông tin về quá liều tipranavir.

Không có dấu hiệu và triệu chứng cụ thể của quá liều được biết đến.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho quá liều tipranavir. 

Điều trị quá liều bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung như theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nếu được chỉ định, nên loại bỏ tipranavir không được hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Than hoạt tính cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ loại bỏ chất không được hấp thụ. 

Vì tipranavir liên kết với protein cao, nên lọc máu không có lợi trong việc loại bỏ đáng kể thuốc này.

Quên liều và xử trí

Nếu một liều bị bỏ lỡ quá 5 giờ, bệnh nhân nên bỏ qua liều đã quên và sau đó dùng liều tipranavir và ritonavir tiếp theo vào thời gian đã định. Nếu một liều bị bỏ lỡ dưới 5 giờ, nên dùng liều đã quên ngay lập tức, và sau đó dùng liều tipranavir và ritonavir tiếp theo vào thời gian đã định.