Bột pha tiêm Invanz 1g MSD điều trị các bệnh nhiễm khuẩn từ trung bình đến nặng (15ml)

Chỉ định

Thuốc Invanz được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

Invanz được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn từ trung bình tới nghiêm trọng do các vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh này, cũng như điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm trước khi xác định được vi khuẩn gây bệnh trong các bệnh nhiễm khuẩn sau:

• Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng;
• Nhiễm khuẩn da và tổ chức da có biến chứng, bao gồm nhiễm khuẩn chi dưới và bàn chân do đái tháo
• đường.
• Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng.
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng bao gồm viêm thận - bể thận.
• Nhiễm khuẩn vùng chậu cấp, bao gồm viêm nội mạc - cơ tử cung sau sinh, nạo thai nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn phụ khoa sau mổ;
• Nhiễm khuẩn huyết.

Invanz được chỉ định để dự phòng nhiễm trùng tại chỗ phẫu thuật ở người lớn trong phẫu thuật đại trực tràng theo chương trình mổ phiên.

Dược lực học

Ertapenem có tác dụng in vitro chống nhiều vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, cả gram dương và gram âm. Tác dụng diệt khuẩn của ertapenem là do ức chế tổng hợp vách vi khuẩn: Ertapenem gắn vào các protein gắn penicillin (PBP). Ở E.coli, ertapenem có ái lực mạnh với các PBP la, 1b, 2, 3, 4 và 5, chủ yếu là với PBP2 và PBP3. Ertapenem rất bền vững, không bị thuỷ phân bởi phần lớn các loại ß-lactamase, kể cả các penicillinase, cephalosporinase và các ß-lactamase phổ rộng nhưng không chống được metallo-ß-lactamase.

Invanz có hoạt tính chống được hầu hết các chủng của những vi khuẩn sau đây cả in vitro và trong nhiễm khuẩn lâm sàng (xem chỉ định):

Vi khuẩn gram dương ưa khí và kỵ khí không bắt buộc:

• Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng (bao gồm chủng tiết penicillinase);
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pneumoniae;
• Streptococcus pyogenes.

Chú thích: Tụ cầu kháng methicillin kháng Invanz. Nhiều chủng Enterococcus faecalis và hầu hết chủng Enterococcus faecium cũng kháng Invanz.

Vi khuẩn gram âm ưa khí và kỵ khí không bắt buộc:

• Escheria coli;
• Haemophilus influenzae (bao gồm chủng tiết ß-lactamase);
• Klebsiella pneumoniae;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis;

Vi khuẩn kỵ khí:

• Bacteroides fragilis và các loài khác trong nhóm B. fragilis;
• Loài Clostridium (trừ C. difficile);
• Loài Eubacterium;
• Loài Peptostreptococcus;
• Porphyromonas asaccharolytica;
• Loài Prevotella.

Những dữ liệu in vitro sau đây hiện có sẵn, nhưng chưa rõ ý nghĩa lâm sàng.

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) in vitro của Invanz là ≤ 1 mcg/mL cho phần lớn (≥ 90%) các chủng của Streptococcus bao gồm Streptococcus pneumoniae, nồng độ ≤ 0,5 mcg/mL chống được phần lớn (≥ 90%) chủng của Haemophilus, ≤ 2 mcg/mL chống được phần lớn (≥ 90%) chủng vi khuẩn ưa khí và kỵ khí không bắt buộc và nồng độ ≤ 4 mcg/mL chống được phần lớn (≥ 90%) chủng các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc trong danh sách dưới đây; tuy nhiên, hiệu lực và tính an toàn của Invanz trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trên lâm sàng do nhiễm các vi khuẩn nêu trên thì chưa chứng minh được trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng tốt và thích hợp:

Vi khuẩn gram dương ưa khí và kỵ khí không bắt buộc:

• Staphylococcus, coagulase âm tính, nhạy cảm với methicillin;
• Streptococcus pneumoniae kháng penicillin;
• Các Streptococcus viridans.

Chú thích: Tụ cầu kháng methicillin kháng Invanz. Nhiều chủng Enterococcus faecalis và hầu hết các chủng Enterococcus faecium cũng kháng Invanz.

Vi khuẩn gram âm ưa khí và kỵ khí không bắt buộc:

• Citrobacter freundii;
• Enterobacter acrogenes;
• Enterobacter cloaceae;
• Escherichia coli tiết ESBL;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella oxytoca;
• Klebsiella pneumoniae tiết ESBL;
• Morganella morganii;
• Proteus vulgaris;
• Serratia marcescens.

Chú thích: Nhiều chủng của các vi khuẩn nêu trên có đa đề kháng với các kháng sinh khác, như các penicillin, cephalasporin (bao gồm thế hệ thứ ba) và các aminoglycosid nhưng lại nhạy cảm với INVANZ.

Vi khuẩn kỵ khí:

• Loài Fusobacterium.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Các nghiên cứu lâm sàng

Người lớn

Ertapenem đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ở 665 người lớn điều trị nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng: So sánh ertapenem (mỗi ngày một lần 1 g truyền tĩnh mạch) với piperacillin/tazobactam (truyền tĩnh mạch 3,375 g mỗi 6 giờ), dùng trong 5-14 ngày. Tại thời điểm 1-2 tuần sau thời kỳ điều trị, tỷ lệ thành công về lâm sàng và vi sinh là 89,6% (190/212) với ertapenem và 82,7% (162/196) với piperacillin/lazobactam; sau khi điều trị 4-6 tuần (đánh giá khỏi bệnh), tỷ lệ thành công là 86,7% (176/203) với ertapenem và 81,3% (157/193) với piperacillin/tazobactam.

Trong thử nghiệm lâm sàng, đánh giá ertapenem ở 540 người lớn điều trị viêm da và cấu trúc da có biến chứng, so sánh ertapenem (mỗi ngày truyền tĩnh mạch một lần 1 g) với piperacillin/tazobactam (truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ; mỗi lần 3,375 g) dùng trong 7-14 ngày, bao gồm nhiễm khuẩn chi dưới do đái tháo đường đường, áp-xe sâu mô mềm, nhiễm khuẩn vết thương sau chấn thương, viêm mô tế bào đang dẫn lưu mủ. Tỷ lệ thành công trên lâm sàng vào 10-21 ngày sau thời kỳ điều trị (đánh giá khỏi bệnh) là 82,2% (152/185) với ertapenem và 84,5% (147/174) với piperacillin/tazobactam.

Ertapenem được đánh giá hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng bàn chân do đái tháo đường trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm, phân nhóm ngẫu nhiên. Nghiên cứu này so sánh (1 g IV ngày 1 lần) với piperacillin/tazobactam (3,375 g IV mỗi 6 giờ) trên 586 bệnh nhân. Cả 2 phác đồ điều trị đều cho phép chuyển sang liệu pháp amoxicillin/clavuclanate đường uống với thời gian điều trị tổng cộng là 5-28 ngày (cả đường tiêm và đường uống). Tỷ lệ thành công trên lâm sàng trong vòng 10 ngày sau trị liệu là 87,4% (180/206) đối với ertapenem và 82,7% (162/196) đối với piperacillin/tazobactam.

Trong hai thử nghiệm lâm sàng trên 866 người lớn điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, ertapenem (mỗi ngày tiêm một lần 1 g) được so sánh với ceftriaxone (mỗi ngày tiêm một lần 1 g). Cả hai phác đồ đều cho phép chuyển sang liệu pháp amoxicillin/clavulanate đường uống với thời gian điều trị tổng cộng là 10-14 ngày (cả tiêm và uống). Tỷ lệ thành công trên lâm sàng (gộp 2 nghiên cứu) vào 7-14 ngày sau thời kỳ điều trị (đánh giá khỏi bệnh) là 92% (335/364) với ertapenem và 91,8% (270/294) với ceftriaxone.

Trong hai thử nghiệm lâm sàng trên 850 người lớn điều trị viêm đường tiết niệu có biến chứng, bao gồm viêm thận - bể thận, ertapenem (mỗi ngày tiêm 1 lần 1 g) được so sánh với ceftriaxone (mỗi ngày tiêm một lần 1 g). Cả hai phác đồ đều cho phép chuyển sang liệu pháp ciprofloxacin đường uống (500 mg, ngày uống 2 lần) với thời gian điều trị tổng cộng là 10-14 ngày (cả tiêm và uống). Tỷ lệ thành công về vi sinh học (gộp 2 nghiên cứu) vào 5-9 ngày sau thời kỳ điều trị (đánh giá khỏi bệnh) là 89,5% (229/256) với ertapenem và 91,1% (204/224) với ceftriaxone.

Trong một thử nghiệm lâm sàng, đánh giá ertapenem (1 g truyền tĩnh mạch, ngày 1 lần) so với piperacillin/tazobactam (3,375 g tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ) dùng trong 3-10 ngày trong điều trị viêm vùng chậu cấp trên tổng cộng 412 người lớn bao gồm 350 người nhiễm trùng lúc sinh/ sau khi sinh và 45 người nạo thai nhiễm khuẩn. Tỷ lệ thành công trên lâm sàng vào 2-4 tuần sau thời kỳ điều trị (đánh giá khỏi bệnh) là 93,9% (153/163) với ertapenem và 91,5% (140/153) với piperacillin/tazobactam.

Một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả dự phòng trong phẫu thuật trên 1002 người lớn, so sánh INVANZ IV (1 g) với cefotetan IV (2 g) tiêm truyền kéo dài 30 phút vào 1 giờ trước khi phẫu thuật đại trực tràng theo chương trình. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng có lợi nói chung vào 4 tuần sau phẫu thuật (tiêu chí chủ yếu đánh giá hiệu quả) là 72,0% cho nhóm bệnh nhân dùng ertapenem (N=338) và 57,2% ở nhóm dùng cefotetan (N=334) (khác biệt 14,8%, [95% CI là 7,5%-21,9%]), cho thấy hiệu quả vượt trội của ertapenem so với thuốc đối chứng trong điều trị dự phòng cho các bệnh nhân phẫu thuật đại trực tràng theo chương trình.

Trẻ em

Ertapenem được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên trên các bệnh nhi từ 3 tháng đến 17 tuổi. Thử nghiệm đầu tiên kết nạp 404 bệnh nhi, so sánh ertapenem (15 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ trên bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi và 1g truyền tĩnh mạch ngày 1 lần cho bệnh nhi tử 13 tuổi đến 17 tuổi) với ceftriaxone (50 mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch chia 2 lần trên bệnh nhị từ 3 tháng đến 12 tuổi và 50 mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch ngày 1 lần trên bệnh nhi từ 13 tuổi đến 17 tuổi) trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn da và mô mềm hoặc viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Cả hai phác đồ đều cho phép chuyển sang dạng uống amoxicillin/clavulanate với thời gian điều trị tổng cộng 14 ngày (tiêm và uống). Tỉ lệ thành công về vi khuẩn học được đánh giá trong một phân tích dựa trên protocol ở các bệnh nhi nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng cho thấy là 87,0% (40/46) đối với ertapenem và 90,0% (18/20) đối với ceftriazone. Tỉ lệ thành công trong một phân tích dựa trên protocol ở các bệnh nhi được điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm là 95,5% (64/67) đối với ertapenem và 100% (26/26) đối với ceftriaxone và ở các bệnh nhận được điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng là 96,1% (74/77) đối với ertapenem và 96,4% (27/28) đối với ceftriaxone.

Thử nghiệm thứ hai kết nạp 112 bệnh nhi và so sánh ertapenem (15 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ trên các bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi và lg truyền tĩnh mạch ngày 1 lần trên bệnh nhi từ 13 tuổi đến 17 tuổi) với ticarcillin/clavulanate (50 mg/kg đối với bệnh nhi <60 kg hoặc 3,0 g đối với bệnh nhi >60 kg, ngày 4 hoặc 6 lần) trong thời gian 14 ngày trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng cổ biển chứng và nhiễm khuẩn vùng chậu cấp. Trên các bệnh nhi được điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng (là những bệnh nhi trước đây có lỗ dò hoặc viêm ruột thừa có biến chứng) tỉ lệ thành công trên lâm sàng là 83,7% (36/43) đối với ertapenem và 63,6% (7/11) đối với ticarcillin/clavulanate trong một phân tích dựa trên protocol. Trên các bệnh nhi được điều trị nhiễm khuẩn vùng chậu cấp (hậu phẫu hoặc viêm nội mạc tử cung sản khoa tự phát hoặc phá thai nhiễm trùng) tỉ lệ thành công lâm sàng là 100% (23/23) đối với ertapenem và 100% (4/4) đối với đối với ticarcillin/clavulanate trong một phân tích dựa trên protocol.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc tiêm ertapenem pha với dung dịch tiêm lidocain HCI 1% (Dược điển Mỹ) pha trong nước muối không có epinephrine, rất dễ hấp thụ sau khi tiêm bắp với liều khuyến cáo 1 g. Sinh khả dụng trung bình khoảng 92%. Sau khi tiêm bắp liều 1 g/ngày, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) đạt sau khoảng 2 giờ (T_max).

Phân phối

Ertapenem gắn kết nhiều với protein huyết tượng. Ở người lớn trẻ tuổi khoẻ mạnh, mức độ gắn kết protein của ertapenem sẽ giảm khi nồng độ trong huyết tương tăng. Khi nồng độ huyết tương <100 mcg/ml thì gắn khoảng 95% nhưng khi nồng độ huyết tương khoảng 300 mcg/mL thì chỉ gắn khoảng 85%.

Bảng 3 sau đây trình bảy nồng độ trung bình trong huyết tương (mcg/ml) của ertapenem sau khi truyền tĩnh mạch một lần liều 1 g hoặc 2 g kéo dài 30 phút và tiêm bắp liều duy nhất 1 g cho người lớn trẻ tuổi khoẻ mạnh.

Diện tích dưới đường cong (AUC) của ertapenem tăng gần như tỷ lệ thuận với liều lượng trong khoảng 0,5-2g.

Không có tích lũy ertapenem ở người lớn sau khi truyền tĩnh mạch nhiều liều, mỗi ngày 0,5-2 g hoặc tiêm bắp mỗi ngày 1 g.

Vui lòng xem thêm các thông tin về thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đính kèm sản phẩm.

Hàm lượng ertapenem trong sữa mẹ, thu thập ở 5 bà mẹ cho con bú được đo ở các thời điểm chọn ngẫu nhiên trong ngày, xét nghiệm liên tục 5 ngày sau khi truyền tĩnh mạch liều ertapenem cuối cùng. Nồng độ của ertapenem trong sữa của cả 5 bà mẹ vào ngày điều trị cuối cùng (5-14 ngày sau khi sinh) là <0,38 mcg/mL; không đánh giá nồng độ đỉnh. Đến ngày thứ 5 sau khi ngừng điều trị, không còn tìm thấy ertapenem trong sữa của 4 bà mẹ và chỉ còn vết trong sữa của một bà mẹ (<0,13 mcg/ml).

Nghiên cứu in vitro cho thấy enapenem không ức chế sự vận chuyển digoxin hoặc vinblastin qua trung gian P-glycoprotein và ertapenem không phải là chất nền trong sự chuyển hoá qua trung gian P-glycoprotein (xem Tương tác thuốc).

Chuyển hoá

Ở người lớn trẻ tuổi khoẻ mạnh sau khi truyền tĩnh mạch 1 g ertapenem đánh dấu phóng xạ, tính phóng xạ trong huyết tương chủ yếu là của ertapenem (94%). Chất chuyển hoá chính của ertapenem là dẫn xuất có vòng ß-lactam mở sau khi vòng này bị thuỷ phân.

Nghiên cứu in vitro trên microsom tế bào gan người cho thấy ertapenem không ức chế sự chuyển hoá của những thuốc qua xúc tác của 6 đồng dạng cytochrom P450 (CYP) chủ yếu là 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 3A4 (xem Tương tác thuốc).

Đảo thải

Ertapenem đào thải chủ yếu qua thận. Ở người lớn trẻ tuổi, khoẻ mạnh và người bệnh từ 13-17 tuổi, thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 4 giờ và khoảng 2,5 giờ ở bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi.

Sau khi truyền tĩnh mạch 1 g ertapenem đánh dấu phóng xạ, khoảng 80% thải qua nước tiểu, 10% theo phân.

Trong 80% liều thuốc tìm thấy trong nước tiểu, thì khoảng 38% thuốc ở dạng không đổi và khoảng 37% là chất chuyển hoá có vòng ß-lactam mở.

Ở người lớn trẻ tuổi khoẻ mạnh truyền tĩnh mạch 1 g, nồng độ trung bình ertapenem trong nước tiểu vượt quá 984 mcg/mL trong 0-2 giờ sau khi tiêm và vượt quá 52 mcg/mL trong 12-24 giờ sau khi tiêm.

Đặc điểm của người bệnh

Giới

Nồng độ ertapenem/huyết tương không phụ thuộc giới.

Người cao tuổi

Nồng độ trong huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch 1 g và 2 g ertapenem cho người cao tuổi 265 tuổi là khoảng 39% và 22%, cao hơn một chút so với người lớn trẻ tuổi (<65 tuổi). Không cần điều chỉnh liều lượng ở người cao tuổi.

Bệnh nhi

Nồng độ huyết tương của ertapenem ở bệnh nhi 13-17 tuổi tương đương với người lớn dùng liều 1 g tiêm truyền tĩnh mạch ngày 1 lần.

Giá trị các thông số động học ở bệnh nhi từ 13-17 tuổi khi dùng liều 20 mg/kg (tối đa 1 g) nhìn chung tương tự ở người lớn trẻ khỏe mạnh. Ba trong số sáu bệnh nhân từ 13-17 tuổi dùng liều ít hơn 1 g. Để ước tính các dữ liệu dược động học khi tất cả các bệnh nhân trong nhóm tuổi này đều dùng liều 1 g, dữ liệu dược động học được điều chỉnh theo liều 1 g, với giả định tuyến tính theo liều dùng. So sánh các kết quả cho thấy các bệnh nhân từ 13-17 tuổi dùng liều 1 g ertapenem ngày 1 lần đạt được các đặc tính dược động tương đương ở người lớn. Tỷ số (nhóm 13-17 tuổi/ người lớn) của các giá trị AUC là 0,99, nồng độ ngay khi kết thúc tiêm truyền là 1,20 và nồng độ tại điểm giữa của khoảng cách các liều là 0,84.

Nồng độ huyết tương tại điểm giữa của khoảng cách các liều khi tiêm tĩnh mạch ertapenem liều đơn 15 mg/kg cho bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi thì tương đương với nồng độ huyết tương tại điểm giữa của khoảng cách các liều khi tiêm tĩnh mạch liều 1 g ngày 1 lần ở người lớn (xem Phân phối). Độ thanh thải ertapenem tại huyết tương (mL/phút/kg) ở bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi cao hơn xấp xỉ 2 lần ở người lớn.

Khi dùng liều 15 mg/kg, giá trị AUC (gấp đôi đối với chế độ điều trị 2 lần/ngày, nghĩa là 30 mg/kg/ngày) ở bệnh nhi từ 3 tháng đến 12 tuổi thì tương tự giá trị AUC ở người lớn trẻ tuổi khỏe mạnh được truyền tĩnh mạch liều đơn 1 g ertapenem.

Suy gan

Chưa xác định dược động học của ertapenem ở người suy gan. Do thuốc này ít chuyển hoá qua gan, nên động học của thuốc rất có thể không bị ảnh hưởng khi suy gan. Vì vậy, không cần chỉnh liều khi suy gan.

Suy thận

Sau khi truyền tĩnh mạch một liều đơn 1 g ở người lớn, AUC ở người suy thận nhẹ (độ thanh lọc creatinin từ 60-90 mL/phút/1,73 m²) tương đương với AUC ở người khoẻ mạnh (25-82 tuổi). Nhưng ở người suy thận vừa (độ thanh lọc creatinin từ 31-59 mL/phút/1,73 m²), AUC tăng khoảng 1,5 lần so với ở người khoẻ mạnh.

Ở người suy thận tiến triển (độ thanh lọc creatinin từ 5-30 mL/phút/1,73 m²), AUC tăng khoảng 2,6 lần so với người khoẻ mạnh. Ở người suy thận giai đoạn cuối (độ thanh lọc creatinin <10 mL/phút/1,73 m²), AUC tăng khoảng 2,9 lần so với ở người khoẻ mạnh. Sau khi truyền tĩnh mạch một liều 1 g ngay trước khi thẩm phân máu, khoảng 30% liều dùng được tìm thấy trong dịch thẩm phân. Không có dữ liệu ở bệnh nhi bị suy thận.

Cần chinh liều ertapenem ở người lớn bị suy thận tiến triển hoặc ở giai đoạn cuối (xem Liều dùng và Cách dùng).