Amphotericin B: Kháng sinh chống nấm

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Amphotericin B

Loại thuốc

Kháng sinh chống nấm

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm:

• Chế phẩm thông thường phức hợp với muối mật deoxycholat: Bột để pha tiêm 50 mg (50 000 đơn vị)/lọ.

• Chế phẩm phức hợp với natri cholesteryl sulfat: Bột để pha tiêm: 50 mg/lọ - 100 mg/lọ.

• Chế phẩm phức hợp với L-alpha dimyristoylphosphatidylglycerol: Hỗn dịch 5 mg/ml, 10 ml/lọ, 20 ml/lọ.

• Chế phẩm dạng liposom: Bột để pha tiêm 50 mg/lọ.

Thuốc uống, ngậm:

• Viên nén 100 mg.

• Hỗn dịch 100 mg/ml, 12 ml/lọ. Viên ngậm 10 mg.

Thuốc bôi ngoài:

• Lotion 3%, 3 g/100 ml, 30 ml/1 tuýp.

Thuốc Amphotericin B chỉ định trong các trường hợp sau:

Dùng tại chỗ để điều trị nấm Candida ở miệng, đường tiêu hoá.

Tiêm truyền tĩnh mạch được chỉ định để điều trị:

• Nhiễm nấm nặng nhạy cảm với thuốc đe dọa tính mạng (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis, Cryptocccus, Histoplasma, Mucor, Paracoccidioides và Sporotrichum).

• Phòng nhiễm nấm cho những người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính và đã được điều trị lâu bằng kháng sinh phổ rộng, bao gồm cả người bị ung thư, ghép tuỷ, hoặc ghép nội tạng đặc.

• Điều trị lâu dài, duy trì (dự phòng thứ phát) để ngăn nhiễm nấm tái phát ở người bị nhiễm HIV (sau khi nhiễm nấm ban đầu đã được điều trị thoả đáng). Chỉ định dự phòng tiên phát còn đang tranh luận đối với người bị suy giảm miễn dịch do ung thư, ghép cơ quan nội tạng đặc, lo ngại phát sinh nấm kháng thuốc.

• Điều trị viêm não - màng não tiên phát do Naegleria fowleri và để điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da - niêm mạc.

Amphotericin B dạng liposom và dạng phức hợp với lipid: 

• Chỉ định cho những trường hợp đã được điều trị bằng amphotericin thông thường mà bị thất bại.

• Amphotericin thông thường có thể gây độc cho thận và suy thận.

Amphotericin B là một kháng sinh chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng. Amphotericin B cũng gắn vào sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người.

Thuốc không hoà tan trong nước nhưng lại được bào chế để tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách phức hợp với muối mật deoxycholat, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính. Amphotericin B có tác dụng kìm nấm đối với một số nấm như: Absidia spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitis spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus spp., Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Rhizopus spp., Rhodotorula spp. và Sporothrix schenckii.

Hấp thu

Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hoá, do vậy thuốc chủ yếu được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm nặng toàn thân và chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ (nhiễm nấm đường tiêu hoá và niêm mạc miệng).

Khi tiêm truyền tĩnh mạch thuốc dưới dạng dung dịch keo với liều thông thường tăng dần, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 0,5 tới 4 microgam/ml. Nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 0,5 microgam/ml với liều duy trì 400 - 600 microgam/kg thể trọng/ngày.

Phân bố

Amphotericin B liên kết với protein huyết tương ở mức độ cao. Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể nhưng chỉ một lượng nhỏ vào trong dịch não tuỷ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 24 giờ, khi dùng thời gian dài, nửa đời cuối cùng có thể tới 15 ngày.

Chuyển hóa

Chi tiết về sự phân bố trong các mô và cách chuyển hoá vẫn chưa được biết.

Thải trừ

Amphotericin B bài tiết rất chậm qua thận, 2 - 5% liều dùng bài tiết dưới dạng hoạt tính sinh học. Sau khi ngừng điều trị, vẫn có thể tìm thấy thuốc trong nước tiểu ít nhất sau 7 tuần. Lượng thuốc tích luỹ trong nước tiểu sau 7 ngày xấp xỉ 40% lượng thuốc đã được truyền.

Tương tác với các thuốc khác

• Thuốc gây độc thận (aminoglycosid, capreomycin, colistin, cisplatin, cyclosporin, methoxyfluran, pentamidin, polymyxin B, vancomycin) phải tránh dùng đồng thời với amphotericin B. 

• Thuốc làm giảm kali máu (glycosid trợ tim, tubocurarin…) dùng đồng thời với amphotericin B làm tăng độc tim do glycosid trợ tim và làm tăng tác dụng giãn cơ của các thuốc giãn cơ.

• Thuốc chống nấm: Flucytosin và amphotericin B có tác dụng  hiệp đồng ức chế một số nấm, nhưng có thể làm tăng độc tính của flucytosin do tăng hấp thụ tại chỗ của tế bào và/hoặc làm giảm bài tiết thuốc qua thận. Phải thận trọng khi dùng đồng thời, nhất là ở người bị suy giảm miễn dịch.

• Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng tác dụng chống nấm của amphotericin B. 

• Rifabutin: Rifabutin khi phối hợp với amphotericin B, tác dụng chống nấm rõ rệt.

• Thuốc chống ung thư (như meclorethamin) có thể làm tăng độc tính cho thận, co thắt phế quản và hạ huyết áp ở người bệnh dùng đồng thời 2 thuốc đó.

• Corticosteroid có thể làm tăng mất kali trong cơ thể do amphotericin B thông thường nên không được phối hợp, trừ khi cần thiết để điều trị các phản ứng phụ của amphotericin B. Nếu phải phối hợp corticosteroid với bất cứ chế phẩm nào của amphotericin B, phải theo dõi sát chức năng tim và điện giải huyết thanh.

• Truyền bạch cầu: Phản ứng phổi (khó thở cấp, thở gấp, giảm oxy máu, ho ra máu và thâm nhiễm tổ chức kẽ lan toả) đã được báo cáo khi dùng amphotericin B trong vòng 4 giờ đầu sau khi truyền bạch cầu, đặc biệt ở người nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram âm.

Tương kỵ thuốc 

Amphotericin B không được trộn lẫn với các loại thuốc hoặc chất điện giải khác.

Amphotericin B chống chỉ định với các trường hợp mẫn cảm với Amphotericin B hoặc với bất cứ một thành phần nào trong chế phẩm.

Liều dùng

Người lớn

• Liều khuyên dùng cho người lớn và trẻ em là 5 mg/kg, tiêm truyền một lần duy nhất. Thuốc nên được truyền tĩnh mạch ở tốc độ 2,5 mg/kg/giờ. Nếu thời gian truyền kéo dài hơn 2 giờ, nên lắc nhẹ chai/túi dịch truyền 2 giờ một lần. 
• Độc tính của thuốc đối với thận (theo nồng độ creatinine huyết thanh) đã chứng tỏ là phụ thuộc liều dùng. Chỉ nên điều chỉnh liều sau khi xét đến tình trạng lâm sàng tổng thể của bệnh nhân. 
• Amphotericin B được dùng trong điều trị kéo dài khoảng 11 tháng, và liều tích tụ tăng đến 56,6 g mà không có độc tính đáng kể.

Trẻ em

• Liều khuyên dùng cho trẻ em giống liều khuyên dùng cho người lớn.

Đối tượng khác 

• Sử dụng trên bệnh nhân lớn tuổi: Nhiễm nấm toàn thân trên người già đã được điều trị thành công với amphotericin B ở liều tương đương với liều dùng tính theo kg cân nặng.
• Sử dụng trên bệnh nhân có giảm bạch cầu: Amphotericin B đã được điều trị thành công nhiễm nấm toàn thân trên các bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng, tình trạng giảm bạch cầu do hậu quả của bệnh ác tính huyết học hoặc do dùng các thuốc độc tế bào hay các thuốc ức chế miễn dịch.

Cách dùng

Người lớn

• Lắc lọ nhẹ nhàng cho đến khi không thấy còn cặn màu vạng ở đáy lọ.
• Rút một liều thích hợp của Amphotericin B từ lọ (các lọ) theo yêu cầu vào bơm tiêm vô khuẩn 20 ml sử dụng kim tiêm cỡ 18. Thay kim tiêm cỡ 5 µm, bơm thuốc vào túi truyền tĩnh mạch chứa dung dịch tiêm truyền 5% dextrose.
• Nồng độ dịch truyền cuối cùng là 1mg/ml. Đối với bệnh nhân nhi và bệnh nhân mắc bệnh tim mạch có thể pha loãng thuốc bằng dung dịch 5% dextrose để có dịch truyền có nồng độ 2 mg/ml.
• Trước khi truyền, lắc túi cho đến khi thuốc được trộn đều. Không sử dụng nếu sau khi pha thấy có tiểu phân lạ trong dịch thuốc. Lọ thuốc chưa dùng hết nên bỏ đi. Phải giữ tuyệt đối vô trùng khi pha thuốc.
• Không pha thuốc với dung dịch nước muối hoặc trộn với các thuốc khác hoặc các chất điện giải do tính tương hợp của thuốc với các chất này chưa được thiết lập. Bộ dụng cụ truyền đang sử dụng nên được rửa sạch bằng dung dịch tiêm 5% Dextrose trước khi truyền amphotericin B, hoặc sử dụng một bộ dụng cụ truyền riêng rẽ.
• Dịch đã pha có thể bảo quản trong 48 giờ ở nhiệt độ 2-8oC và 6 giờ ở nhiệt độ phòng.

Khi sử dụng thuốc Amphotericin B, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp 

• Rét run, sốt, đau đầu, đau cơ hoặc khớp., 

• Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường và hồi phục được. 

• Rối loạn tiêu hoá, đau bụng ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn.

• Rối loạn điện giải giảm kali huyết, giảm magnesi huyết.

• Giảm chức năng thận kèm theo tăng creatinin và urê huyết. 

• Viêm tĩnh mạch huyết khối, đau vùng tiêm.

• Bôi tại chỗ: Da bị kích ứng, ngứa, phát ban.

Ít gặp 

Tổn thương thận vĩnh viễn, đặc biệt ở người tiêm truyền trên 5 g Amphotericin B bị vô niệu.

Hiếm gặp

• Phản ứng phản vệ. 

• Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, rối loạn đông máu. 

• Hạ huyết áp, ngừng tim, rung thất, loạn nhịp. 

• Nổi dát sần. T

• ăng transaminase, dạ dày xuất huyết. 

• Ù tai, mất thính lực, chóng mặt. 

• Nhìn mờ, song thị. 

• Bệnh não trắng (đặc biệt ở người chiếu tia xạ toàn thân), co giật, viêm dây thần kinh ngoại biên, bí tiểu sau khi tiêm thuốc vào tuỷ sống.

Lưu ý chung

• Bệnh nhân cần phải được theo dõi tại bệnh viện vì thuốc tiêm truyền có nhiều tai biến trong quá trình điều trị, đa số bệnh nhân ít nhiều có tai biến phụ, đặc biệt liều đầu tiên, thường xảy ra từ 1 - 3 giờ sau khi bắt đầu truyền.
• Phải giám sát chức năng thận, gan, huyết học. Phải kiểm tra chức năng thận ít nhất 2 - 3 lần/tuần; chức năng gan và huyết học mỗi tuần 1 - 2 lần trong thời gian điều trị ban đầu.
• Vì thuốc có tiềm năng gây độc cho thận nên phải thận trọng khi dùng Amphotericin B thông thường cho người có chức năng thận suy giảm. Phải giám sát chặt chẽ khi dùng phối hợp bất cứ một chế phẩm Amphotericin B nào với một thuốc có tiềm năng gây độc cho thận.
• Phải tránh truyền nhanh dưới 60 phút vì dễ gây sốc, loạn nhịp  tim.
• Truyền Amphotercin B cách xa truyền bạch cầu trung tính ít nhất 6 giờ. Truyền xong amphotericin B ít nhất 2 giờ trước khi truyền tiểu cầu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Khi dùng cần  thận trọng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Vì dùng Amphotericin B bằng đường truyền tĩnh mạch và bệnh nhân phải nằm viện vì thế không cho phép bệnh nhân lái xe hoặc điều khiển các loại máy.

Quá liều Amphotericin B và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều Amphotericin B thông thường có thể gây ngừng tim, hô hấp.

Một số trẻ em dùng quá liều thường có những tai biến về tim mạch như hạ huyết áp, nhịp tim chậm và ngừng tim. Một trẻ em đã dùng liều 4,6 mg/kg, Amphotericin B thông thường truyền tĩnh mạch trong 2 giờ đã bị nôn, co giật và ngừng tim ngay sau khi truyền xong.

Cách xử lý khi quá liều

Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh để ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ triệu chứng, amphotericin B không thẩm tách máu được. Tình trạng bệnh nhân phải được ổn định bao gồm cả điều chỉnh điện giải huyết thanh trước khi cho điều trị lại.

Quên liều và xử trí

Thuốc được dùng với sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế, đặc biệt là giai đoạn chuẩn liều ban đầu. Trường hợp quên liều khó xảy ra.