Asparaginase Escherichia coli - Thuốc chống lại bệnh bạch cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Asparaginase Escherichia coli (Asparaginase).

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 10 000 đơn vị quốc tế (đvqt) dưới dạng bột hoặc thành khối đông khô hình cái nút, màu trắng đã tiệt khuẩn, rất dễ tan trong nước. Mỗi lọ còn chứa 80 mg manitol là một thành phần không có hoạt tính.

1 đvqt của L-asparaginase tương đương với lượng enzym gây ra 1 micromol amoniac trong 1 phút từ L-asparagin trong điều kiện chuẩn (37^oC).

Asparaginase Escherichia coli là thuốc được dùng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) ở bệnh nhi từ sơ sinh đến 18 tuổi và người lớn.

L-asparaginase là đồng phân quay trái của một protein phân tử lượng lớn, chiết từ Escherichia coli và các vi khuẩn khác. Enzym này thủy phân asparagin là một acid amin thiết yếu trong huyết thanh, do đó làm mất đi một yếu tố cần thiết để tổng hợp protein của các tế bào lympho ác tính nhạy cảm.

Trong bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, tế bào ác tính phải phụ thuộc vào nguồn asparagin từ bên ngoài để tồn tại; còn các tế bào bình thường lại có thể tổng hợp được asparagin và do đó bị ảnh hưởng ít hơn khi thiếu asparagin do điều trị asparaginase. Tuy nhiên, gần đây người ta thấy có rất nhiều mô bình thường nhạy cảm với asparaginase và có thể gây ra nhiễm độc với nhiều mức độ khác nhau.

Ngoài ra, các tế bào bạch cầu bệnh ở người có thể nhanh chóng kháng thuốc do xuất hiện các dòng có chứa asparaginase synthetase. Đây cũng là lý do người ta thường dùng thuốc dạng kết hợp với các hóa chất khác.

Hấp thu

Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 14 đến 24 giờ và chỉ bằng 50% nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Thuốc phân bố không đáng kể ở bên ngoài khoang mạch máu. Thể tích phân bố biểu kiến là 4 - 5 lít/kg, khoảng 70 - 80% thể tích huyết tương. Trong dịch bạch huyết và dịch não tủy có phát hiện thấy asparaginase.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của asparaginase chưa được biết đến nhưng được cho là xảy ra thông qua sự thoái hóa trong hệ thống mô lưới và bởi các protease huyết thanh.

Thải trừ

Thuốc thải trừ qua mật và nước tiểu rất ít. Sự thải trừ thuốc không bị ảnh hưởng bởi tuổi, chức năng thận hoặc chức năng gan. Asparaginase vẫn còn phát hiện được trong huyết thanh 13 - 22 ngày sau khi dùng.

Nửa đời của asparaginase thay đổi từ 8 đến 30 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch và không phụ thuộc vào liều dùng, giới tính, tuổi, diện tích bề mặt cơ thể, mức độ bệnh, chức năng gan hoặc thận. Nửa đời của asparaginase sau khi tiêm bắp là 39 đến 49 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng L-asparaginase tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc trước đợt điều trị vincristin và prednisolon có thể làm tăng độc tính.

Asparaginase có thể làm giảm hoặc làm mất tác dụng của methotrexat trên các tế bào ác tính.

Asparaginase làm giảm độ thanh thải của vincristin.

Asparaginase ảnh hưởng đến kết quả thử nghiệm chức năng giáp trạng vì thuốc làm giảm nhanh và rõ nồng độ globulin liên kết với thyroxin trong huyết thanh trong vòng 2 ngày sau liều dùng đầu tiên. Nồng độ này trở lại trị số trước khi điều trị trong 4 tuần sau liều asparaginase cuối cùng.

Asparaginase có thể làm tăng tác dụng của natalizumab, vắc xin virus sống.

Asparaginase có thể làm giảm tác dụng của vaccin virus chết.

Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng/độc tính của asparaginase: Trastuzumab, prednisolon.

Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng của asparaginase: Echinacea.

Asparaginase có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của sexamethasone (đường dùng toàn thân).

Tương kỵ thuốc

Asparaginase tương kỵ với cao su, nếu tiếp xúc với cao su, thuốc bị biến tính.

Không được trộn dung dịch asparaginase với thuốc khác.

Người bệnh có tiền sử mẫn cảm với L-asparaginase. Viêm tụy nặng hoặc có tiền sử viêm tụy, viêm tụy xuất huyết cấp, viêm gan nặng Người bệnh có tiền sử nghẽn mạch nặng, tiền sử chảy máu nặng trước khi được điều trị asparaginase, từng tiêm vaccine sốt vàng da hay sử dụng đồng thời với phenytoin.

Người lớn và trẻ em

Liều dùng theo đường tĩnh mạch trong một số công thức như sau:

6 000 đvqt/m²/liều x 3 lần/tuần; hoặc 1.000 đvqt/kg/ngày x 10 ngày; hoặc Liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày x từ 3 đến 12 liều. Liều cho đơn trị liệu (hiếm dùng): 200 đvqt/kg/ngày x 28 ngày.

Liều dùng theo đường tiêm bắp trong một số công thức như sau:

6 000 đvqt/m2/liều x 3 lần/tuần cho 6 đến 9 liều; hoặc 6 000 đvqt/m2/liều, cứ 3 ngày 1 liều cho từ 6 đến 9 liều; hoặc liều cao: 10 000 đvqt/m2/ngày x từ 3 đến 12 liều.

Liều thử test: Được khuyến cáo làm trước liều đầu tiên hoặc trước ngày dùng lại thuốc sau một thời gian nghỉ. Dùng 0,1 ml của 20 đvqt/ml (2 đvqt) pha loãng tiêm trong da, theo dõi bệnh nhân trong vòng ít nhất là 1 giờ.

Một số cách khác hay được dùng phối hợp trong công thức đa hóa trị:

Tiêm bắp: 6 000 - 10 000 đvqt/m²/liều x 3 lần/tuần x 3 tuần.

Liều cao tiêm bắp 25 000 đvqt/m²/liều/tuần 1 lần x 9 liều.

Tiêm tĩnh mạch: 6 000 đvqt/m²/liều x 3 lần/tuần x 6 đến 9 liều hoặc 1 000 đvqt/kg/ngày x 10 ngày hoặc 200 đvqt/kg/ngày x 28 ngày.

Lưu ý: L-asparaginase cũng được dùng trong các phác đồ phối hợp khác. Nhưng cần nhớ là khi tiêm tĩnh mạch đồng thời hoặc ngay trước đợt dùng vincristin và prednisolon sẽ làm tăng độc tính. Thầy thuốc dùng một phác đồ nào cần biết rõ về lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó. Số liệu lâm sàng còn chưa đủ để khuyến cáo dùng các phác đồ phối hợp cho người lớn, nhưng rõ ràng là độc tính khi dùng asparaginase ở người lớn cao hơn ở bệnh nhi.

Chỉ nên dùng L-asparaginase đơn độc trong những tình huống đặc biệt, khi phác đồ phối hợp không thích hợp do độc tính, do các yếu tố có liên quan đến người bệnh, hoặc trong các trường hợp bệnh trơ với thuốc khác.

Khi dùng asparaginase đơn độc cho người lớn và trẻ em, liều khuyến cáo là 200 đvqt/kg/ngày tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày. Nhưng cũng có thể dùng asparaginase đơn độc theo những phác đồ khác. Các thầy thuốc dùng phác đồ nào đều phải nắm vững lợi ích và nguy cơ của phác đồ đó.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân suy gan:

ALT / AST> 3 đến 5 lần giới hạn trên bình thường (ULN): tiếp tục điều trị.

ALT / AST> 5 đến 20 lần ULN: trì hoãn liều tiếp theo cho đến khi transaminase < 3 lần ULN.

ALT / AST> 20 lần ULN: ngừng điều trị nếu mất > 1 tuần để transaminase trở về < 3 lần ULN.

Bilirubin trực tiếp < 3 mg / dL: tiếp tục điều trị.

Bilirubin trực tiếp 3,1 đến 5 mg / dL: Tạm ngưng asparaginase và tiếp tục khi bilirubin trực tiếp

< 2 mg / dL; xem xét chuyển sang sản phẩm thay thế asparaginase.

Bilirubin trực tiếp > 5 mg / dL: Ngừng dùng asparaginase; không thay thế các sản phẩm asparaginase khác; không bù cho liều đã quên.

Người bệnh đã dùng 1 đợt L-asparaginase nếu điều trị lại, nguy cơ về các phản ứng quá mẫn thường tăng lên. Vì vậy chỉ nên cho dùng lại khi thấy lợi ích lớn hơn so với nguy cơ.

Cách giải mẫn cảm:

Giải mẫn cảm là cách điều trị để không gây ra mẫn cảm được tiến hành ở những người có phản ứng với asparaginase ở liều đầu tiên và người điều trị lại. Phương pháp tiến hành là cho liều asparaginase tăng dần với điều kiện có chuẩn bị đầy đủ để xử trí các phản ứng dị ứng cấp tính nếu xảy ra.

Có thể cho như sau: Bắt đầu dùng một liều 1 đvqt tiêm tĩnh mạch, sau đó cứ 10 phút lại tiêm 1 liều gấp đôi (nếu không có phản ứng xảy ra) cho đến khi đạt tổng liều bằng liều cần dùng cho ngày hôm đó.

Thường gặp

Sốt, khó chịu, nhức đầu, các phản ứng dị ứng (bao gồm: Sốt, phát ban, mày đay, đau khớp, giảm huyết áp, phù mạch, sốc phản vệ), mày đay, ban da, ban đỏ rải rác, giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu khác, giảm các yếu tố V, VIII và các yếu tố VII, IX, suy giảm nặng protein C, giảm antithrombin III, giảm tiểu cầu, thiếu máu, dễ chảy máu, giảm bạch cầu.

Ngoài ra còn có các triệu chứng mệt mỏi, sốt, ớn lạnh, trầm cảm, bồn chồn lo lắng, co giật, ngủ lịm, ngủ gà, ngẩn ngơ, lẫn lộn, hôn mê, phù, urê máu tăng, có protein - niệu, buồn nôn, nôn, chán ăn, co cứng cơ bụng, viêm tụy cấp (có thể nặng hơn ở một số bệnh nhân), viêm dạ dày, viêm miệng, tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm, giảm albumin, tăng amoniac huyết, giảm protein huyết, tăng cholesterol huyết, tăng đường huyết/ không dung nạp glucose, tăng acid uric huyết.

Ít gặp

Phản ứng phản vệ, tăng insulin huyết, tăng amylase huyết thanh.

Hiếm gặp

Tiêu hóa: Viêm tụy xuất huyết, hoại tử đảo Langerhans.

Không xác định tần suất

Suy thận cấp, giảm albumin, xuất huyết não, tắc mạch máu não, ảo giác, viêm tuyến mang tai, tăng đường huyết, gây huyết khối nặng.

Lưu ý chung

Asparaginase có thể gây ra những phản ứng dị ứng nặng, bao gồm cả sốc phản vệ và chết đột ngột. Hầu hết các phản ứng có hại của asparaginase đều có thể do sự thiếu hụt asparagin và glutamin, do đó dẫn đến giảm tổng hợp protein ở các mô. Nói chung, độc tính của asparaginase nặng hơn khi dùng thuốc hàng ngày so với dùng thuốc hàng tuần, ngoại trừ ở những trường hợp quá mẫn.

Khi dùng kéo dài cần hết sức thận trọng vì có khả năng gây ra các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng và kéo dài. Cần đặc biệt chú ý khi thấy xuất hiện nhiễm khuẩn hoặc xuất huyết, hoặc thấy các biểu hiện nặng hơn.

Cần chú ý khi dùng thuốc cho trẻ em và người còn sinh đẻ vì thuốc có tác động mạnh trên tuyến sinh dục. Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh có rối loạn chức năng gan, thận, suy tủy, nhiễm khuẩn và thủy đậu (có thể gây rối loạn toàn thân dẫn đến chết).

Asparaginase có tác dụng ức chế miễn dịch, do đó có thể dẫn đến nhiễm khuẩn. Độc tính do asparaginase ở người lớn thường nặng hơn ở trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các báo cáo ở người còn hạn chế, nhưng đã thấy asparaginase gây dị dạng ở động vật thí nghiệm, vì vậy không dùng cho người mang thai hoặc nghi là mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa xác định được an toàn trong thời gian cho con bú, vì vậy nếu dùng thuốc cần ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Asparaginase có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc, đặc biệt là khả năng ảnh hưởng đến hệ thần kinh và hệ tiêu hóa.

Quá liều Asparaginase Escherichia coli và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng sốc có thể xảy ra (thậm chí với liều thường dùng).

Cách xử lý khi quá liều Asparaginase Escherichia coli

Nếu có các triệu chứng như ý thức u ám, co giật, hạ huyết áp, rét run, sốt hoặc nôn, cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp xử trí thích hợp.

Không có thuốc giải độc. Nếu có phản ứng phản vệ cần dùng ngay epinephrin, oxygen và tiêm tĩnh mạch corticosteroid. Có thể sử dụng insulin để điều trị tăng glucose máu.

Quên liều và xử trí

Không có thông tin.