Bexarotene - Trị u lympho tế bào T ở da

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Bexaroten

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 75 mg

Gel dùng bôi ngoài: 1%, tuýp 60 g

Đường uống: Thuốc Bexarotene dùng để điều trị các triệu chứng trên da ở bệnh nhân bị u lymphô tế bào T ở da đã kháng lại ít nhất một trị liệu toàn thân trước đó.

Gel bôi ngoài da: Bexarotene dùng để điều trị các tổn thương da ở bệnh nhân bị ung thư tế bào lympho T ở da (giai đoạn IA và IB) đã kháng hoặc vẫn bị bệnh dai dẳng sau khi đã điều trị bằng các trị liệu khác hoặc không dung nạp được với các trị liệu khác.

Bexaroten là một thuốc chống ung thư tổng hợp tương tự retinoid. Thuốc gắn chọn lọc vào các thụ thể phụ (RXRα, RXRβ và RXRγ) của thụ thể retinoid X và hoạt hóa các thụ thể này.

Khi được hoạt hóa, các thụ thể này hoạt động như các yếu tố phiên mã để điều hòa biểu hiện các gen kiểm soát tăng sinh và biệt hóa tế bào. Bexaroten ức chế in vitro phát triển một số dòng tế bào sinh u có nguồn gốc từ tế bào tạo máu và tế bào lát.

Thuốc ít ức chế tủy xương hoặc ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng chính xác của thuốc trong điều trị u lymphô tế bào T ở da còn chưa được biết.

Bexarotene liên kết có chọn lọc với và kích hoạt các phân nhóm thụ thể X retinoid. Có ba phân nhóm trong tổng số: _α RXR, _β RXR, RXR _γ. Cơ chế hoạt động chính xác của bexarotene trong điều trị CTCL vẫn chưa được biết nhưng thuốc có hoạt tính trong tất cả các giai đoạn lâm sàng của CTCL.

Hấp thu

Khi bôi ngoài da, thuốc ít hấp thu. Dùng đường uống, bexaroten đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2 giờ với liều thấp hoặc trung bình.

Với khoảng liều dùng 75 mg đến 300 mg, AUC và C_max của bexaroten trong huyết tương khi uống thuốc sau bữa ăn có chứa chất béo cao hơn tương ứng là 35% và 48% so với khi uống thuốc cùng dung dịch glucose.

Phân bố

Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (hơn 99%).

Chuyển hóa

Bexaroten chuyển hóa nhiều ở gan thông qua quá trình oxy hóa nhờ tác dụng của CYP 3A4 thành các chất chuyển hóa có hoạt tính là 6-hydroxybexaroten, 7-hydroxybexaroten, 6-oxo-bexaroten và 7-oxo-bexaroten.

Thải trừ

Sau đó được thải trừ chủ yếu qua mật. Thời gian bán thải pha cuối của thuốc khoảng 7 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Do bexaroten chuyển hóa chủ yếu nhờ CYP3A4, các thuốc ức chế mạnh isozym này như ketoconazol, itraconazol, erythromycin, gemfibrozil có thể làm tăng nồng độ bexaroten trong huyết tương.

Rifampicin, phenytoin, phenobarbital và các thuốc gây cảm ứng enzym gan khác có thể làm giảm nồng độ bexaroten trong huyết tương. Khuyến cáo không phối hợp bexaroten và gemfibrozil do gemfibrozil làm tăng nồng độ bexaroten huyết tương.

Dùng đồng thời, bexarotene làm giảm khoảng 35% nồng độ trong huyết tương của tamoxifen.

Sử dụng đồng thời bexaroten với các thuốc điều trị đái tháo đường như insulin, sulfonylurê hoặc các thuốc điều trị đái tháo đường khác làm tăng nguy cơ xảy ra hạ đường huyết.

Bexaroten làm giảm nồng độ huyết tương và giảm hiệu quả của các thuốc hormon tránh thai dùng đường toàn thân.

Không sử dụng đồng thời bexarotene bôi ngoài da và các thuốc xua côn trùng có chứa diethyltoluamid do nguy cơ tăng độc tính của diethyltoluamid.

Tương tác với thực phẩm

Dùng chung bexaroten với nước ép bưởi chùm có thể làm tăng nồng độ bexaroten trong huyết tương.

Không dùng thuốc Bexarotene trong các trường hợp:

• Quá mẫn với bexaroten hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc;
• Phụ nữ có hoặc nghi ngờ có thai, do nguy cơ gây quái thai;
• Phụ nữ cho con bú;
• Bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cấp;
• Tăng cholesterol máu không kiểm soát;
• Tăng triglycerid máu không kiểm soát được;
• Tăng vitamin A;
• Bệnh tuyến giáp không kiểm soát;
• Suy gan;
• Đang bị nhiễm trùng toàn thân.

Người lớn

Đường uống:

Liều khởi đầu là 300 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể x 1 lần/ngày, uống vào bữa ăn.

Nếu xảy ra độc tính, có thể giảm liều xuống 200 mg/m² sau đó 100 mg/m² mỗi ngày hoặc tạm ngừng thuốc. Sau khi đã kiểm soát được độc tính, có thể thận trọng tăng liều từ từ.

Nếu khối u không có đáp ứng sau 8 tuần và bệnh nhân dung nạp tốt với liều 300 mg/m² mỗi ngày, có thể thận trọng tăng liều lên 400 mg/m² mỗi ngày và giám sát chặt chẽ.

Duy trì sử dụng thuốc đến khi bệnh nhân còn đáp ứng tốt. Chưa xác định thời gian điều trị tối ưu, nhưng trong nghiên cứu, có thể kéo dài tới 97 tuần.

Bôi ngoài da:

Bôi 1 lần/ngày, dùng cách ngày trong tuần đầu tiên, sau đó tăng dần mỗi tuần thành 1 lần/ngày ngày, 2 lần/ngày, 3 lần/ ngày và cuối cùng là 4 lần/ngày mỗi ngày tùy theo khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân.

Sau khi bôi thuốc, chờ cho thuốc khô trước khi mặc quần áo. Tránh bôi vào những chỗ da bình thường, không băng kín sau khi bôi thuốc.

Duy trì sử dụng thuốc đến khi bệnh nhân còn có đáp ứng tốt.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của bexaroten ở trẻ dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Suy gan, suy thận

Hiện không có khuyến cáo liều đặc biệt cho các đối tượng bệnh nhân này. Dược động học của thuốc bị thay đổi ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

Thường gặp

Khi dùng đường uống:

Phù ngoại vi, đau đầu, rét run, ban da, viêm da tróc vảy, tăng lipid máu, tăng cholesterol máu, thiểu năng tuyến giáp, giảm bạch cầu, thần kinh cơ và xương yếu, nhiễm trùng.

Chảy máu, tăng huyết áp, đau thắt ngực, suy tim phải, nhịp tim nhanh, biến cố mạch máu não, bất tỉnh, sốt, mất ngủ, chảy máu dưới màng cứng, trầm cảm, kích động, mất điều hòa vận động, khô da, rụng tóc, loét da, ban sần ở da, ban bọng nước, viêm môi.

Giảm protein huyết, tăng glucose huyết, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn, viêm đại tràng, viêm dạ dày ruột, viêm lợi, đại tiện máu đen, viêm tụy, protein niệu, tiểu tiện ra máu, khó tiểu tiện.

Thiếu máu nhược sắc, thiếu máu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng tiểu cầu, tăng thời gian đông máu, tăng bạch cầu lympho, giảm tiểu cầu, tăng LDH, suy gan.

Đau lưng, đau khớp, đau cơ, nhược cơ, bệnh thần kinh, viêm kết mạc, viêm mi mắt, tổn thương giác mạc, khuyết thị trường, viêm giác mạc, đau tai, viêm tai ngoài, suy giảm chức năng thận.

Viêm họng, viêm mũi, khó thở, tràn dịch màng phổi, viêm phế quản, ho nhiều, phù phổi, ho ra máu, thiếu oxy thở vào, hội chứng giống cúm, nhiễm khuẩn.

Khi bôi ngoài da:

Phù, đau đầu, đau, ban da, ngứa, viêm da tiếp xúc, nhiễm khuẩn, viêm da tróc vảy, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, ho, viêm họng, chảy mồ hôi.

Lưu ý chung

Thận trọng khi sử dụng bexarotene cho bệnh nhân quá mẫn với retinoid.

Cần tránh bổ sung vitamin A (liều cao hơn 15.000 IU/ngày) cho bệnh nhân đang dùng bexaroten do nguy cơ tăng độc tính.

Thận trọng khi sử dụng bexarotene cho bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng insulin hoặc các thuốc kích thích bài tiết insulin như sulfonylurea hoặc các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin như thiazolidindion vì có thể gây hạ đường huyết quá mức.

Bệnh nhân cần hạn chế tiếp xúc với ánh nắng trực tiếp hoặc các đèn chiếu tia tử ngoại trong quá trình sử dụng bexaroten do thuốc làm tăng nhạy cảm ánh sáng, gây các biểu hiện có hại trên da.

Thuốc làm tăng lipid máu, đặc biệt là triglycerid, hay xảy ra trong 2 - 4 tuần điều trị đầu tiên, vì vậy cần kiểm tra lipid máu bệnh nhân hàng tuần trong khoảng thời gian này, sau đó định kỳ kiểm tra.

Bệnh nhân cần được điều trị để có nồng độ triglycerid máu bình thường trước khi bắt đầu điều trị bằng bexaroten. Cần theo dõi và dùng thuốc điều trị để duy trì nồng độ triglycerid máu dưới 400 mg/dl trong quá trình sử dụng bexaroten.

Viêm tụy cấp đã được báo cáo khi điều trị bằng bexarotene. Vì vậy không sử dụng bexaroten cho bệnh nhân có yếu tố nguy cơ của viêm tụy cấp (đã có tiền sử viêm tụy, tăng lipid máu không được kiểm soát, uống nhiều rượu, đái tháo đường không được kiểm soát, bệnh ống mật, sử dụng các thuốc được biết là làm tăng triglycerid máu hoặc gây độc tính với tụy).

Cần định kỳ theo dõi chức năng gan, ngừng thuốc nếu ASAT, ALAT hoặc bilirubin tăng cao hơn 3 lần giới hạn trên bình thường.

Sử dụng bexaroten cho bệnh nhân suy gan có nguy cơ gây độc tính.

Cần theo dõi công thức máu do thuốc đã được báo cáo là làm giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm Hb. Việc theo dõi chỉ số Hb nên được thực hiện tại thời điểm ban đầu, hàng tuần trong tháng đầu tiên và hàng tháng sau đó.

Bexaroten gây thiểu năng tuyến giáp, làm giảm nồng độ hormon tuyến giáp có hồi phục. Cần theo dõi chức năng giáp trạng của người bệnh trong quá trình điều trị.

Đục thủy tinh thể của người bệnh sẵn có từ trước có thể trở nên trầm trọng hơn khi điều trị bằng bexaroten, cần thận trọng theo dõi.

Trầm cảm, lo lắng và thay đổi tâm trạng đã được báo cáo. Cần đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu trầm cảm và chuyển hướng điều trị thích hợp nếu cần thiết.

Không có sự khác biệt đáng kể về độ an toàn của thuốc ở người cao tuổi so với người trẻ, tuy nhiên không thể loại trừ khả năng tăng độ nhạy cảm ở đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chống chỉ định sử dụng bexaroten. Phụ nữ ở độ tuổi sinh sản cần áp dụng đồng thời hai biện pháp tránh thai hữu hiệu khi điều trị bằng bexaroten.

Bệnh nhân nam điều trị bằng bexaroten nếu có quan hệ tình dục cũng phải sử dụng bao cao su để tránh thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu về việc bài tiết của thuốc qua sữa mẹ. Tuy nhiên, do nguy cơ xảy ra các biến cố có hại nghiêm trọng với trẻ bú mẹ, cần cân nhắc đến việc ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, căn cứ trên mức độ cần thiết sử dụng thuốc cho mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chóng mặt, khó nhìn là một trong những tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân gặp phải các phản ứng này không được lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều thuốc Bexarotene và độc tính

Các triệu chứng bao gồm: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm tụy, đau đầu, yếu cơ, thiểu năng tuyến giáp, tăng enzym gan và ban da thường xảy ra.

Suy gan đã được báo cáo.

Cách xử lý khi quá liều Bexarotene

Nếu xảy ra quá liều, sử dụng than hoạt cho người bệnh dùng bexaroten đường uống. Với bệnh nhân dùng thuốc bôi ngoài da, cởi bỏ quần áo bị dính thuốc, rửa vùng da bị tác động thật kỹ với nước và xà phòng.

Điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng tùy theo biểu hiện lâm sàng. Theo dõi công thức bạch cầu, enzym gan, nồng độ lipid huyết thanh và chức năng tuyến giáp ở những bệnh nhân có triệu chứng.