Chlorambucil - Thuốc hóa trị liệu chống ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Chlorambucil (Chlorambucil)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, nhóm alkyl hóa, dẫn chất mù tạc nitrogen (nitrogen mustard)

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên bao đường: 2mg

• Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho.
• U lympho ác tính không Hodgkin và bệnh Hodgkin
• Bệnh macroglobulin huyết và một số bệnh không thuộc ung thư như hội chứng thận hư tái phát nhiều lần hoặc phụ thuộc hoặc kháng corticosteroid.
• Ngoài ra, chlorambucil đã được dùng trong viêm màng mạch nho vô căn dai dẳng, hội chứng Behcet, thiếu máu tan máu tự miễn do ngưng kết tố lạnh, bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bệnh viêm khớp dạng thấp mạn tính thể nặng không đáp ứng với điều trị thông thường, bệnh viêm mạch kèm viêm khớp dạng thấp.
• Ngoài ra, còn dùng trong điều trị bệnh u sùi dạng nấm.

Chlorambucil là một thuốc alkyl hóa ngăn cản sự sao chép ADN và sự phiên mã ARN, do đó làm rối loạn sự tổng hợp acid nucleic.

Thuốc có tác dụng không đặc hiệu với các pha của chu kỳ phân chia tế bào và cũng gây độc cả cho các tế bào không tăng sinh.

Chất chuyển hóa chủ yếu của Chlorambucil (acid phenylacetic mù tạc nitrogen) cũng là một hợp chất alkyl hóa có 2 nhóm chức năng và có tác dụng chống ung thư gần bằng Chlorambucil trên một số dòng tế bào ung thư ở người. Do đó, chất chuyển hóa này có thể góp phần vào tác dụng chống ung thư của Chlorambucil in vivo.

Chlorambucil cũng có một số tác dụng ức chế miễn dịch, chủ yếu do ức chế các tế bào lympho.

Thuốc có tác dụng chậm nhất và ít độc nhất so với các dẫn chất mù tạc nitrogen hiện có.

Hấp thu

Chlorambucil hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1 giờ, còn nồng độ đỉnh của acid phenylacetic mù tạc nitrogen đạt được sau 2 - 4 giờ. Lúc này, nồng độ của chất chuyển hóa thường cao hơn nồng độ của Chlorambucil 45%.

Sinh khả dụng của Chlorambucil là 70 - 80% và bị giảm còn 10 - 20% khi dùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố của Chlorambucil là 0,14 - 0,24 lít/kg.

Chlorambucil và chất chuyển hóa liên kết mạnh với protein trong huyết tương và trong mô. Trong huyết tương, chúng liên kết với protein đến 99% (chủ yếu là albumin).

Chlorambucil qua được hàng rào nhau thai, nhưng còn chưa biết có vào được sữa hay không.

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Cả Chlorambucil và acid phenylacetic mù tạc nitrogen đều bị hydroxyl hóa thành các

dẫn chất monohydroxy và dihydroxy

Thải trừ

Thời gian bán thải 1,5 giờ, còn của acid phenylacetic là 2,5 giờ.

Chlorambucil bị thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hoá (15% đến 60%), chỉ có 1% ở dạng Chlorambucil và acid phenylacetic.

Tương tác với các thuốc khác

Chlorambucil có thể làm tăng tác dụng và độc tính của natalizumab, vắc xin sống và làm giảm tác dụng của vắc xin bất hoạt.

Trastuzumab có thể làm tăng tác dụng của chlorambucil, ngược lại cây thuốc thuộc chi  Echinacea làm giảm tác dụng của chlorambucil.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng chlorambucil với thức ăn có tính acid, các đồ ăn nóng và cay.

• Bệnh nhân suy tủy xương nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Bệnh nhân mẫn cảm với thuốc, hoặc mẫn cảm chéo với thuốc alkyl hóa khác.
• Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị Chlorambucil trước đó.

Người lớn

Chlorambucil nên uống hàng ngày khi bụng đói (ít nhất một giờ trước bữa ăn hoặc ba giờ sau bữa ăn)

Liều dùng thông thường:

• Khởi đầu hoặc dùng trong những đợt điều trị ngắn là 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày, uống một lần mỗi ngày trong 3 - 6 tuần, thường dùng 4 - 10 mg/ngày; hoặc có thể dùng 3 - 6 mg/m²/ngày.
• Nếu Chlorambucil dùng đợt 4 tuần liền, hoặc sau một đợt điều trị tia xạ, hoặc sau khi điều trị bằng thuốc có thể gây suy tủy, hoặc nếu trước khi điều trị, số bạch cầu, tiểu cầu giảm do bệnh tủy xương, thì liều dùng không được quá 0,1 mg/kg/ngày.
• Liều lượng về sau phải được điều chỉnh, nếu cần, dựa vào huyết đồ.
• Liệu trình ngắn được coi là an toàn hơn liệu pháp duy trì liên tục, tuy cả hai đều có hiệu quả.
• Thường điều trị theo đợt rồi nghỉ.
• Nếu cần điều trị duy trì, thì liều dùng phải thấp, khoảng từ 0,03 mg/kg/ngày và không được quá 0,1 mg/kg/ngày, thông thường người lớn khoảng 2 - 4 mg/ngày.
• Để giảm tai biến trên đường tiêu hoá, nên uống thuốc lúc đi ngủ có kèm thêm thuốc chống nôn.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho:

• Liều dùng 0,1 mg/kg/ngày, dùng như trên.
• Hoặc có thể dùng liều mỗi 2 tuần một lần: Liều khởi đầu 0,4 mg/kg. Mỗi 2 tuần lại tăng thêm 0,1 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tuỷ. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ.
• Mỗi lần dùng Chlorambucil, kết hợp dùng Prednisone 80 mg/ ngày trong 5 ngày.
• Đã có trường hợp dùng Chlorambucil đến 130 mg/lần.
• Nhiều bác sĩ lại dùng theo phác đồ 4 tuần một lần: Liều khởi đầu 0,4 mg/kg. Cứ sau 4 tuần lại tăng liều lên thêm 0,2 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tuỷ. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ.
• Mỗi lần dùng Chlorambucil, kết hợp dùng Prednisone, liều khởi đầu 0,8 mg/kg/ngày. Cứ sau 3 - 5 ngày, lại giảm liều Prednisone 0,2 mg/kg/ngày, cho đến còn 0,2 mg/kg/ngày, rồi ngừng Prednisone trong đợt đó.
• Từ liều Chlorambucil thứ ba, dùng Prednisone ngày 0,5 - 0,8 mg/kg/ngày trong 7 ngày.
• Đã có trường hợp dùng Chlorambucil đến liều 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
• Thời gian điều trị kéo dài 3 - 12 tháng cho đến khi thu được đáp ứng tối ưu. Sau 12 tháng, nếu bệnh giảm hoàn toàn thì ngừng thuốc, và dùng lại nếu bệnh tái phát; nếu bệnh chỉ giảm một phần sau 12 tháng, thì tùy tình hình, có thể điều trị tiếp hoặc chuyển sang thuốc khác.
• Điều trị bằng Chlorambucil thường được bắt đầu sau khi bệnh nhân đã xuất hiện các triệu chứng hoặc khi có bằng chứng về suy giảm chức năng tủy xương (không phải suy tủy xương). Điều trị đến khi tổng số lượng bạch cầu giảm xuống còn 10.000 mỗi µL.
• Bệnh nhân có bằng chứng về suy tủy xương trước tiên nên được điều trị bằng prednisolone và cần có bằng chứng về sự tái tạo tủy trước khi bắt đầu điều trị bằng chlorambucil.

U lympho ác tính không Hodgkin và bệnh Hodgkin:

• Liều dùng thông thường có thể được áp dụng.
• Tuy nhiên, người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin, chỉ cần dùng liều 0,1 mg/kg/ngày; còn người bệnh bị bệnh Hodgkin, dùng liều 0,2 mg/kg/ngày.
• Hoặc dùng liều 2 tuần một lần: liều khởi đầu 0,4 mg/kg. Cứ sau 2 tuần, lại tăng liều thêm 0,1 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tủy, điều chỉnh liều để giữ ở mức suy tủy nhẹ.
• Thời gian điều trị 6 - 12 tháng. Nếu bệnh thoái lui hoàn toàn, thì ngừng điều trị, và dùng lại khi bệnh tái phát.

Bệnh macroglobulin huyết:

• Liều 2 - 10 mg/ngày liên tục cho đến 9 năm.
• Có thể dùng phác đồ mỗi đợt 10 ngày, mỗi ngày 8 mg/m² phối hợp với Prednisone 30 mg/m², cứ 6 - 8 tuần dùng một đợt. Nếu người bệnh có đáp ứng tốt thì ngừng thuốc sau 18 tháng và điều trị lại nếu tái phát.

Các bệnh khác không thuộc bệnh ung thư:

Trong điều trị viêm màng mạch nho và những thể có liên quan như hội chứng Behcet, liều dùng là 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày (người lớn 6 -12 mg/ngày), thường kéo dài ít nhất 1 năm.

Trẻ em

Liều dùng thông thường:

Liều 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày hoặc 4,5 mg/m², uống mỗi ngày một lần

Hội chứng thận hư:

Liều 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày kèm Prednisone trong 8 - 12 tuần. Đối với một vài người bệnh, có thể phải thêm một đợt điều trị.

Tổng liều tối đa Chlorambucil trong một liệu trình được khuyến cáo là 8 - 14 mg/kg

Đối tượng khác

Dùng thận trọng với người bị suy giảm chức năng thận và chức năng gan.

Bắt đầu với các liều thường dùng thấp nhất ở người lớn cho người cao tuổi.

Thường gặp khi dùng Chlorambucil

Thiếu máu, bệnh cầu thứ phát, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm lympho bào, giảm bạch cầu trung tính.

Suy tủy xương không hồi phục, ức chế tủy xương.

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm loét miệng do tiếp xúc với thuốc.

Ít gặp

Run, co giật rung cơ, lú lẫn, vật vã, mất điều hòa, ảo giác, liệt mềm.

Dị ứng, mày đay, phù mạch.

Xơ phổi, viêm phổi kẽ, độc gan, vàng da, viêm bàng quang.

Gây tổn thương nhiễm sắc tử, nhiễm sắc thể, gây tổn hại cơ quan sinh dục như mất tinh trùng, vô kinh dẫn đến vô sinh, gây đột biến gen và quái thai.

Hiếm gặp

Cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thân, sốt, viêm thần kinh ngoại biên.

Ban da, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu mô, hội chứng Stevens-Johnson.

Ung thư thứ phát, thường gặp nhất là bệnh bạch cầu, giảm thị lực và teo mắt.

Vô kinh, vô sinh, hội chứng tăng tiết ADH bất thường.

Không xác định tần suất

Sốt do thuốc, bệnh thần kinh ngoại biên.

Lưu ý chung khi dùng Chlorambucil

• Cần thông báo cho người bệnh biết là dùng thuốc có thể gây ra rất nhiều tai biến. Vì vậy, không bao giờ được tự ý dùng thuốc và phải dùng thuốc theo đúng chỉ định của bác sĩ.
• Suy tủy xương làm giảm các loại huyết cầu: Giảm bạch cầu gây nhiễm khuẩn, giảm tiểu cầu gây xuất huyết - là tác dụng độc hại thường gặp và nặng nhất khi dùng Chlorambucil.
• Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị Chlorambucil trước đó, liều thông thường cùng với liều thấp xạ trị, khi chiếu tia vào một vùng riêng lẻ cách xa tủy xương.
• Trẻ em bị hội chứng thận hư, người bệnh dùng liều cao và người có tiền sử co giật dễ bị co giật, cần dùng thận trọng
• Chlorambucil dễ gây kích ứng, tránh để tiếp xúc với da và niêm mạc. Nước tiểu sau khi dùng thuốc trong vòng 24 giờ, nếu dây bẩn vào quần áo cũng dễ gây kích ứng da.
• Độc tính về suy giảm miễn dịch tăng ở người cao tuổi.
• Các dấu hiệu về nhiễm trùng có thể không xảy ra ở người cao tuổi, nhưng hôn mê và lú lẫn là các dấu hiệu thường thấy hơn bệnh nhiễm trùng.
• Lưu ý việc tiếp tục điều trị bằng chlorambucil cần được đánh giá lại nếu phát ban vì đã có báo cáo về Hội chứng Stevens-Johnson ở bệnh nhân dùng chlorambucil.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chlorambucil có thể gây hại cho thai, làm thai dị dạng, nên chống chỉ định.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa biết chlorambucil có tiết được vào sữa mẹ không, nhưng do thuốc gây độc hại nặng cho trẻ, nên nếu mẹ bắt buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có báo cáo.

Quên liều Chlorambucil và xử trí

Báo với bác sĩ điều trị. Không tự ý sử dụng, nhất là bổ sung bằng liều đôi

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Độc trên thần kinh, từ vật vã, mất điều hoà đến lên cơn co giật, hôn mê, ở trẻ em không thấy rõ di chứng tổn thương thần kinh.

Một người lớn đã uống liều 280 mg trong 5 ngày, nhưng không có biểu hiện gì, ngoài giảm huyết cầu vừa phải và đã hồi phục trong vòng 30 ngày. Xét nghiệm thấy giảm các loại huyết cầu.

Cách xử lý khi quá liều Chlorambucil

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu.

Dùng các biện pháp cấp cứu, hỗ trợ chung.

Nên gây nôn nếu bệnh nhân mới uống thuốc và hoàn toàn tỉnh táo.

Có thể tiến hành rửa dạ dày nếu bệnh nhân hôn mê và có cơn động kinh.

Có thể dùng than hoạt sau khi rửa dạ dày hoặc gây nôn.

Phải làm huyết đồ ít nhất 3 lần mỗi tuần cho đến khi hết triệu chứng suy tủy, xử trí các triệu chứng phát sinh.

Truyền các thành phần của máu nếu cần.