Clopidogrel: Thuốc chống kết tập tiểu cầu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Clopidogrel

Loại thuốc

Thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim 75mg, 300mg.

Thuốc Clopidogrel chỉ định trong các trường hợp sau:

• Dự phòng bậc hai làm giảm nguy cơ tai biến tim mạch và mạch máu não ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ và bệnh lý động mạch ngoại biên đã xác định.
• Điều trị hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên).
• Điều trị hội chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính: Sử dụng thay thế aspirin ở những bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định mạn tính không thể dung nạp aspirin.
• Phối hợp với aspirin để dự phòng huyết khối sau can thiệp mạch qua da và đặt stent mạch vành. 
• Kết hợp với aspirin thay thế cho warfarin để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ và/hoặc bệnh van tim.
• Sử dụng trong liệu pháp kháng tiểu cầu ở những bệnh nhân thay van tim nhân tạo mà không thể dùng aspirin hoặc dùng aspirin nhưng có biến chứng huyết khối.
• Các tình trạng vữa xơ động mạch và thiếu máu cơ tim khác: Sử dụng như một thuốc chống kết tập tiểu cầu thay thế hoặc phối hợp với aspirin trong dự phòng huyết khối ở bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành sử dụng tĩnh mạch hiển ghép nối.

Clopidogrel là một chất ức chế kết tập tiểu cầu. Thuốc ở dạng tiền chất được chuyển hóa ở gan thành dạng thiol có hoạt tính.

Cơ chế tác động của Clopidogrel là ức chế thụ thể adenosin diphosphat (ADP receptor).

Chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel gắn cạnh tranh chọn lọc và ức chế vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên bề mặt tiểu cầu, do đó sẽ ức chế sự gắn của ADP vào thụ thể và dẫn tới ức chế hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa tiểu cầu, phức hợp này cần thiết để gắn fibrinogen - tiểu cầu làm ức chế kết tập tiểu cầu.

Clopidogrel còn ức chế giải phóng hạt đặc (chứa ADP, calci và serotonin) tiểu cầu qua trung gian ADP và hạt alfa (chứa fibrinogen và thrombospondin), các hạt này chứa các chất có tác dụng tăng cường ngưng tập tiểu cầu.

Hấp thu

Clopidogrel được hấp thu nhanh qua đường uống và không hoàn toàn. Mức độ hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Chất chuyển hóa chính của Clopidogrel đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1 giờ sau khi uống liều 75 mg. Nồng độ trong huyết tương của Clopidogrel tại thời điểm 2 giờ sau khi uống rất thấp, không được xác định được.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính gắn kết thuận nghịch với protein huyết tương với tỉ lệ cao (98% và 94%).

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa nhiều qua gan, chất chuyển hóa chính là dẫn xuất acid carboxylic không có hoạt tính. Chất chuyển hóa có hoạt tính là một dẫn chất thiol, hình thành bởi sự oxy hóa clopidogrel thành 2-oxo-clopidogrel và sự thủy phân. Sự oxy hóa được điều hòa bởi CYP 2C19 và các isoenzyme khác như 2B6, 3A4, 1A1, 1A2.

Thải trừ

Clopidogrel và chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu và phân với tỉ lệ là 50% và 46% liều đường uống. Thời gian bán thải của dẫn xuất acid carboxylic khoảng 8 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Clopidogrel ức chế chuyển hóa của isoenzym CYP2C9 làm tăng nồng độ các thuốc sau: Phenytoin, tamoxifen, tolbutamid, warfarin, torsemid, fluvastatin, thuốc chống viêm không steroid.

Clopidogrel có thể làm tăng tác dụng/độc tính của các thuốc sau: Thuốc chống đông, thuốc chống tiểu cầu, thuốc hủy cục máu đông, drotrecogin alfa, ibritumomab, salicylat, tositumomab, warfarin.

Tác dụng của Clopidogrel tăng lên khi dùng cùng các thuốc sau: Dasatinib, thuốc chống viêm không steroid, ethyl ester của acid omega-3, pentosan natri polysulfat, prostacyclin, dẫn chất rifamycin.

Sử dụng Clopidogrel phối hợp với cilostazol có thể cộng hợp tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu. Do đó cần thận trọng khi sử dụng phối hợp cilostazol với Clopidogrel, đồng thời phải theo dõi thời gian chảy máu nếu có phối hợp.

Tác dụng của Clopidogrel có thể giảm đi khi dùng kèm các thuốc sau: Các thuốc chẹn kênh calci, kháng sinh nhóm macrolid, thuốc kháng viêm không steroid, thuốc ức chế bơm proton, các thuốc ức chế CYP2C19 (như cimetidin, fluconazol, ketoconazol, etravirin, felbamat, fluoxetin, fluvoxamin).

Clopidogrel thuốc chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Dị ứng với Clopidogrel hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh nhân đang chảy máu cấp tính như viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết nội sọ.
• Suy gan nặng.

Liều dùng Clopidogrel

Người lớn

Liều uống: 75 mg/ngày.

Sau nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh lý động mạch ngoại biên: 75 mg x 1 lần/ngày.

Hội chứng mạch vành cấp:

Đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên: Liều nạp ban đầu 300 mg ngay khi được chẩn đoán, sau đó 75 mg x 1 lần/ngày (phối hợp với aspirin liều 75 - 325 mg/ngày).

Bệnh nhân được chỉ định can thiệp mạch vành qua da (PCI): Có thể dùng liều nạp 600 mg, dùng càng sớm càng tốt trước hoặc tại thời điểm tiến hành thủ thuật, sau đó 75 mg một lần mỗi ngày.

Thời gian điều trị được khuyến cáo là tối đa 12 tháng với những bệnh nhân được điều trị nội khoa, và tối thiểu 12 tháng ở những bệnh nhân đựt stent động mạch vành.

Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên: 

Nếu bệnh nhân điều trị bảo tồn thì uống Clopidogrel 75 mg/ngày (phối hợp với aspirin 75 – 162 mg/ngày). Thời gian điều trị dưới 28 ngày, thường là cho đến khi ra viện. 

Bệnh nhân đang điều trị tiêu huyết khối: Dùng liều nạp 300 mg ở bệnh nhân ≤ 75 tuổi (không khuyến cáo ở bệnh nhân > 75 tuổi) trước hoặc cùng với thuốc làm tan huyết khối. Sau đó dùng liều 75 mg x 1 lần/ngày trong ít nhất 14 ngày và đến 1 năm.

Bệnh nhân có chỉ định PCI: Có thể dùng liều nạp 600 mg/ngày, càng sớm càng tốt trước hoặc tại thời điểm làm thủ thuật. Sau đó 75 mg x 1 lần/ngày trong ít nhất 12 tháng.

Bệnh nhân đang điều trị PCI chậm sau liệu pháp tiêu huyết khối: Liều nạp 300 hoặc 600 mg (nếu chưa nhận liều nạp Clopidogrel trước đó ) tùy thuộc vào thời điểm PCI liên quan đến liệu pháp tiêu huyết khối, sau đó 75 mg x 1 lần/ngày.

Bệnh nhân rung nhĩ: 

Uống liều 75 mg/ ngày, kết hợp với aspirin 75 - 100 mg/ngày.

Trẻ em

Trẻ < 24 tháng: Dùng liều 0,2 mg/kg/ngày, dùng 1 lần/ngày (hiệu quả tương đương như người lớn dùng liều thông thường). 

Trẻ em > 2 tuổi: Có thể dùng liều ban đầu 1 mg/kg, sau đó hiệu chỉnh tùy theo đáp ứng. Mặc dù chưa có liều tối ưu được khuyến cáo, tuy nhiên không được dùng liều cao hơn của người lớn.

Cách dùng

Thuốc Clopidogrel dùng qua đường uống.

Thường gặp 

Đau bụng, nôn, chán ăn, viêm dạ dày, táo bón, đau ngực, phù mạch, tăng huyết áp, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đau mỏi người, đau khớp, đau lưng, ngứa, ban đỏ, chảy máu, chảy máu cam, tăng cholesterol máu, nhiễm khuẩn tiết niệu, bất thường chức năng gan, khó thở, viêm mũi, viêm phế quản, nhiễm trùng hô hấp trên, hội chứng giả cúm, rung nhĩ, suy tim, nhịp nhanh, ngất, sốt, mất ngủ, lo âu, chàm da, tăng uric máu, gout, táo bón, chảy máu tiêu hóa, nôn, viêm bàng quang, thiếu máu, chảy máu, chuột rút, đau dây thần kinh, yếu cơ, đục thủy tinh thể, viêm kết mạc.

Ít gặp 

Suy gan cấp, mất bạch cầu hạt, dị ứng, phản vệ, phát ban, phù mạch, thiếu máu, tăng bilirubin máu, co thắt phế quản, hồng ban đa dạng nhiễm sắc, chảy máu màng phổi, viêm gan, viêm phổi kẽ, chảy máu nội sọ, hoại tử thiếu máu cục bộ, chảy máu nội nhãn, viêm tụy, hội chứng Stevens-Johnson, giảm tiểu cầu, xuất huyết giảm tiểu cầu, hoại tử da nhiễm độc, viêm mạch, giảm bạch cầu trung tính trầm trọng.

Hiếm gặp

Giảm bạch cầu trung tính, chóng mặt, xuất huyết sau phúc mạc.

Không xác định tần suất

Hội chứng Kounis, hội chứng tự miễn insulin.

Lưu ý chung

Cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật, hoặc chảy máu bệnh lý như loét dạ dày tá tràng, chảy máu nội nhãn, chảy máu nội sọ. Nếu bệnh nhân cần phẫu thuật, phải ngừng thuốc trước 5 ngày.

Khi nghi có xuất huyết hoặc rối loạn về huyết học trong quá trình điều trị bằng Clopidogrel phải xét nghiệm số lượng hồng cầu và các xét nghiệm thích hợp khác.

Xuất huyết giảm tiểu cầu (trong vòng 2 tuần điều trị đầu tiên) đã xảy ra ở một số trường hợp dẫn tới tử vong, trong trường hợp xảy ra xuất huyết giảm tiểu cầu cần thay huyết tương cấp cứu.

Ở những bệnh nhân có tiền sử cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ, có nguy cơ tái phát cơn thiếu máu não cục bộ, nếu kết hợp điều trị dự phòng bằng aspirin phối hợp với Clopidogrel tăng hiệu quả so với dùng Clopidogrel đơn thuần mà còn làm tăng nguy cơ chảy máu lớn.

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tổn thương ở đường tiêu hóa có xu hướng chảy máu như bị loét. Trong thời gian điều trị bằng Clopidogrel cũng cần thận trọng nếu sử dụng các thuốc khác có nguy cơ gây loét đường tiêu hóa.

Thận trọng khi sử dụng Clopidogrel cho những bệnh nhân có suy gan hoặc suy thận.

Cần thông báo cho bệnh nhân biết họ dễ bị bầm tím và chảy máu, thời gian chảy máu kéo dài trong thời gian sử dụng Clopidogrel.

Bệnh nhân cũng cần thông báo cho thầy thuốc và nha sĩ rằng họ đang sử dụng Clopidogrel trước khi họ phải phẫu thuật hoặc dùng thuốc khác.

Ở bệnh nhân đang dùng thuốc kháng tiểu cầu 2 thuốc (Clopidogrel và Aspirin) sau đặt stent giải phóng thuốc chậm, có một số bằng chứng cho thấy tỷ lệ huyết khối muộn trong stent (thường dẫn tới nhồi máu cơ tim và/hoặc tử vong) tăng cao sau khi ngừng Clopidogrel, ngay cả ở những bệnh nhân đã điều trị dài ngày.

Thời gian điều trị tối ưu 2 thuốc kháng tiểu cầu còn chưa được biết, có thể tiếp tục vô hạn định ở những người có nguy cơ chảy máu thấp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thực nghiệm trên thỏ và chuột không thấy ảnh hưởng của Clopidogrel gây độc tính cho thai nhi. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào tiến hành trên phụ nữ có thai. Do đó, chỉ sử dụng Clopidogrel cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết liệu Clopidogrel có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó cần cân nhắc việc ngừng cho con bú trong thời gian dùng Clopidogrel hoặc ngừng Clopidogrel tùy thuộc vào mức độ cần thiết phải dùng thuốc ở người mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Clopidogrel không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều Clopidogrel có thể dẫn tới chảy máu kéo dài và biến chứng của chảy máu. Các triệu chứng của quá liều bao gồm nôn mửa, khó thở, xuất huyết đường tiêu hóa và suy sụp.

Cách xử lý khi quá liều

Xử trí quá liều Clopidogrel bằng truyền tiểu cầu để làm đối kháng tác dụng dược lý của Clopidogrel.

Quên liều và xử trí

Khi quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu quên sau 12 giờ kể từ thời gian dự kiến thông thường, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.