Clofarabine: Chất chống ung thư, trị bệnh bạch cầu ở trẻ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Clofarabine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư loại chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm truyền 1mg/ml.

Clofarabine được chỉ định trong điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính đã tái phát hoặc khó điều trị sau ít nhất hai phác đồ trước đó và không có lựa chọn điều trị nào khác được dự đoán là sẽ dẫn đến đáp ứng lâu dài. Được chỉ định để điều trị bệnh nhi từ 1 đến 21 tuổi.

Clofarabine là một chất chống chuyển hóa nucleoside purine. Hoạt động ức chế khối u của nó được cho là do 3 cơ chế:

• Ức chế DNA polymerase α dẫn đến chấm dứt sự kéo dài chuỗi DNA và/hoặc tổng hợp/sửa chữa DNA.
• Ức chế Ribonucleotide reductase với việc giảm deoxynucleotide triphosphate (dNTP) của tế bào.
• Sự phá vỡ tính toàn vẹn của màng ty thể với sự giải phóng cytochrome C và các yếu tố proapoptotic khác dẫn đến chết tế bào theo chương trình ngay cả trong các tế bào lympho không phân chia.

Clofarabine ngăn chặn tế bào tạo ra DNA và RNA bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp axit nucleic, do đó ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư. Vì sự phát triển của các tế bào cơ thể bình thường cũng có thể bị ảnh hưởng bởi clofarabine, các tác dụng không mong muốn khác cũng xảy ra.

Hấp thu thuốc

Thể tích phân bố giảm dần khi tăng tuổi, dựa trên mô phỏng dược động học: Thể tích phân bố 5,8 L/kg (3 tuổi); 3,1 L/kg (30 tuổi); 2,7 L/kg (82 tuổi).

Phân bố thuốc

Thuốc Clofarabine gắn vào huyết tương 47%, chủ yếu với albumin.

Chuyển hóa thuốc

Chuyển hóa bên trong tế bào bởi deoxycytidine kinase và mono-và diphosphokinase thành chất chuyển hóa có hoạt tính clofarabine 5′-triphosphate; chuyển hóa ở gan hạn chế (0,2%).

Thải trừ

Clofarabine được thải trừ qua sự kết hợp bài tiết qua thận và ngoài thận. Sau 24 giờ, khoảng 60% liều dùng được đào thải qua nước tiểu.

Thời gian bán thải của trẻ em và thanh thiếu niên từ 2 đến 19 tuổi là 5,2 giờ; người lớn là 7 giờ; có thể kéo dài ở người cao tuổi và bệnh nhân suy thận.

Clofarabine được chuyển hóa tuần tự nội bào thành chất chuyển hóa 5'-monophosphate bởi deoxycytidine kinase và mono- và di-phosphokinase thành chất chuyển hóa 5'-triphosphate hoạt động. Clofarabine có ái lực cao với enzyme hoạt hóa phosphorylating, deoxycytidine kinase, bằng hoặc lớn hơn so với cơ chất tự nhiên, deoxycytidine.

Không có quá liều clofarabine được biết đến. Liều dùng hàng ngày cao nhất cho con người cho đến nay (trên cơ sở mg / m ² ) là 70 mg / m ² / ngày × 5 ngày (TẤT CẢ 2 bệnh nhân nhi). Các độc tính bao gồm ở 2 bệnh nhân này bao gồm tăng bilirubin độ 4, nôn mửa độ 2 và 3, và phát ban dát sần cấp 3.

Tương tác Clofarabine với các thuốc khác

Clofarabine không được chuyển hóa qua hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP). Do đó, nó không có khả năng tương tác với các hoạt chất ức chế hoặc cảm ứng enzym cytochrom P450.

Clofarabine được thải trừ chủ yếu qua thận. Do đó, nên đặc biệt tránh sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc có liên quan đến độc tính trên thận và những thuốc thải trừ qua đường bài tiết qua ống thận như: NSAIDs, amphotericin B, methotrexate, aminosides, organoplatines, foscarnet, pentamidine, ciclosporin, tacrolimus, acyclovir và valganciclovir trong thời gian dùng clofarabine 5 ngày.

Tránh sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc có liên quan đến độc tính trên gan nếu có thể.

Bệnh nhân dùng các sản phẩm thuốc được biết là có ảnh hưởng đến huyết áp hoặc chức năng tim nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị bằng clofarabine.

Tương tác với thực phẩm

Clofarabine có thể gây ra các vấn đề về gan khi sử dụng chung thực phẩm có chứa ethanol có thể làm tăng nguy cơ đó. Tránh hoặc hạn chế sử dụng rượu khi đang điều trị bằng clofarabine.

Tương kỵ thuốc

Không được trộn lẫn hoặc dùng đồng thời clofarabine trong cùng một đường truyền tĩnh mạch với các sản phẩm thuốc khác.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần tá dược.

Bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan nặng.

Phụ nữ đang cho con bú.

Liều dùng Clofarabine

Người lớn

18 đến dưới 22 tuổi: Liều 52 mg/m² (truyền qua đường tĩnh mạch trong 1 - 2 giờ) mỗi ngày trong 5 ngày liên tục của chu kỳ 28 ngày, lặp lại sau mỗi 2 đến 6 tuần.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở người lớn > 21 tuổi.

Trẻ em

Trẻ em ≥ 1 tuổi và thanh thiếu niên:

Liều khuyến cáo trong đơn trị liệu là 52 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục của chu kỳ 28 ngày, lặp lại sau mỗi 2 đến 6 tuần. Diện tích bề mặt cơ thể phải được tính bằng chiều cao và cân nặng thực tế của bệnh nhân trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ.

Các chu kỳ điều trị nên được lặp lại sau mỗi 2 đến 6 tuần (kể từ ngày bắt đầu của chu kỳ trước) sau khi phục hồi khả năng tạo máu bình thường (tức là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ≥ 0,75 × 109/L) và trở lại chức năng cơ quan ban đầu. Có thể đảm bảo giảm 25% liều ở những bệnh nhân gặp độc tính đáng kể.

Đa số bệnh nhân đáp ứng với clofarabine đạt được đáp ứng sau 1 hoặc 2 chu kỳ điều trị. Do đó, lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến việc tiếp tục điều trị ở những bệnh nhân không có cải thiện về huyết học và/hoặc lâm sàng sau 2 chu kỳ điều trị nên được bác sĩ điều trị đánh giá.

Trẻ em cân nặng < 20 kg:

Thời gian truyền cân nhắc > 2 giờ để giúp giảm các triệu chứng lo lắng và cáu kỉnh, và để tránh nồng độ tối đa của clofarabine cao quá mức.

Trẻ em < 1 tuổi:

Không có dữ liệu về dược động học, tính an toàn hoặc hiệu quả của clofarabine ở trẻ sơ sinh. Do đó, khuyến cáo về liều lượng an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân < 1 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận:

Chống chỉ định dùng clofarabine ở bệnh nhân suy thận nặng và nên thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.

Bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30 - < 60 ml/phút) cần giảm 50% liều.

Bệnh nhân suy gan:

Không có báo cáo ở bệnh nhân suy gan (bilirubin huyết thanh > 1,5 lần giới hạn trên cộng với AST và ALT > 5 lần giới hạn trên) và bởi vì gan là cơ quan đích tích lũy chất độc. Do đó, clofarabine chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng và nên dùng thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Cách dùng thuốc Clofarabine

Liệu pháp phải được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ chuyên khoa điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính. Liều khuyến cáo nên được sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch. Không được trộn lẫn hoặc dùng đồng thời clofarabine trong cùng một đường truyền tĩnh mạch với các sản phẩm thuốc khác.

Thường gặp

Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, đỏ bừng, tăng huyết áp, phù, nhức đầu, ớn lạnh, mệt mỏi, lo lắng, đau, ngứa, phát ban da, ban đỏ lòng bàn tay, ban đỏ; nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chán ăn, chảy máu lợi, viêm niêm mạc, nhiễm nấm Candida miệng, đái ra máu; giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu, đốm xuất huyết.

Tăng ALT huyết thanh, tăng AST huyết thanh, tăng bilirubin, nhiễm trùng (bao gồm vi khuẩn, nấm và virus), nhiễm trùng huyết (bao gồm sốc nhiễm trùng), nhiễm trùng ống thông; đau chân tay, đau cơ, tăng creatinin huyết thanh, chảy máu cam, khó thở, tràn dịch màng phổi, sốt.

Ít gặp

Tràn dịch màng ngoài tim, hội chứng rò rỉ mao mạch, buồn ngủ, cáu kỉnh, hôn mê, kích động, thay đổi trạng thái tâm thần, viêm mô tế bào, phát ban ngứa, đau trực tràng, đau bụng trên, viêm ruột kết màng giả, viêm miệng, viêm tụy, viêm sốt phát ban.

Hội chứng ly giải khối u, chấm xuất huyết niêm mạc miệng, vàng da, tăng bilirubin trong máu, hội chứng tắc nghẽn xoang gan, quá mẫn; nhiễm Herpes, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm nấm Candida, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, cúm, hội chứng nhiễm trùng huyết. đau lưng, đau xương, suy nhược, đau khớp, suy thận cấp tính, viêm phổi, suy hô hấp, thở nhanh, nhiễm trùng đường hô hấp trên, phù phổi, viêm xoang.

Hiếm gặp

Viêm ruột (xảy ra thường xuyên hơn trong vòng 30 ngày điều trị và khi kết hợp hóa trị liệu), viêm da tróc vảy, xuất huyết tiêu hóa, ảo giác, suy gan, viêm gan, gan to, hạ kali máu, hạ natri máu, giảm phosphat máu, tăng áp lực thất phải, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, xuất huyết lớn (bao gồm não và phổi; đa số các trường hợp liên quan đến giảm tiểu cầu), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Lưu ý chung khi dùng Clofarabine

Clofarabine pha dung dịch tiêm truyền là một chất chống ung thư mạnh có khả năng gây ra các phản ứng có hại liên quan hoặc không liên quan đến huyết học.

Các thông số sau nên được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Clofarabine: Nên xét nghiệm công thức máu toàn bộ và đếm số lượng tiểu cầu đều đặn và thường xuyên hơn ở những bệnh nhân giảm tế bào máu.

Chức năng thận, gan trước, trong và khi sau liệu pháp điều trị tích cực. Nên ngừng dùng clofarabine ngay lập tức nếu thấy tăng đáng kể creatinin, men gan và/hoặc bilirubin.

Tình trạng hô hấp, huyết áp, cân bằng thể dịch và cân nặng trong suốt và ngay sau thời gian dùng clofarabine 5 ngày.

Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), bao gồm cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo. Phải ngừng dùng clofarabine đối với trường hợp phát ban tróc vảy hoặc bóng nước, hoặc nếu nghi ngờ mắc bệnh SJS hoặc TEN.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có báo cáo về việc sử dụng clofarabine ở phụ nữ có thai.

Clofarabine có thể gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong thời kỳ mang thai. Vì vậy, không nên dùng clofarabine để tiêm truyền trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là không dùng trong ba tháng đầu, trừ khi thật sự cần thiết (khi lợi ích cho người mẹ lớn hơn nguy cơ cho thai nhi).

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có nghiên cứu về clofarabine hoặc các chất chuyển hóa có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên ngừng cho con bú trước, trong và sau khi điều trị bằng clofarabine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của clofarabine đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng họ có thể gặp các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, choáng váng hoặc ngất xỉu trong quá trình điều trị và không được lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Thuốc được thực hiện bởi nhân viên y tế nên ít có khả năng quên liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có trường hợp quá liều đã được báo cáo. Tuy nhiên, các triệu chứng quá liều có thể xảy ra bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và ức chế tủy xương nghiêm trọng.

Cho đến nay, liều cao nhất hàng ngày được sử dụng ở người là 70 mg/m2 trong 5 ngày liên tục (2 lần liều cho bệnh nhi mắc bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính). Các độc tính quan sát được ở những bệnh nhân này bao gồm nôn mửa, tăng bilirubin trong máu, tăng nồng độ transaminase và phát ban dạng sẩn.

Cách xử lý khi quá liều Clofarabine

Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu trong trường hợp quá liều. Nên ngừng điều trị ngay lập tức, theo dõi cẩn thận và bắt đầu các biện pháp hỗ trợ thích hợp.