Fosfomycin: Thuốc kháng sinh

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Fosfomycin

Loại thuốc

Kháng sinh

Dạng thuốc và hàm lượng

Fosfomycin dinatri:

Bột tiêm: Lọ 1 g, 2 g, 3 g và 4 g cùng 1 ống nước cất để pha tiêm (tính theo fosfomycin gốc).

Thuốc uống:

• Bột uống:
  • Fosfomycin calci viên 250 mg, 500 mg (tính theofosfomycin gốc); 1 g, 3 g bột/gói (tính theo fosfomycin gốc).
  • Fosfomycin trometamol (còn gọi là fosfomycin tromethamin):3 g/gói pha để uống (tính theo fosfomycin gốc).
• Bột pha thành dung dịch để nhỏ tai (fosfomycin natri): 300 mg/lọ (tính theo fosfomycin gốc).

Chỉ định dựa vào hoạt tính kháng khuẩn, đặc tính khác nhau về dược động học của các dạng fosfomycin và các nghiên cứu lâm sàng hiện có.

Uống:

• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới cấp chưa có biến chứng (viêm bàng quang cấp) do Escherechia coli hoặc Enterococcus faecalis nhạy cảm với fosfomycin, đặc biệt là đối với phụ nữ.
• Không được chỉ định để điều trị viêm thận bể thận hoặc áp xe quanh thận.

Trước và sau khi dùng fosfomycin cần phải nuôi cấy bệnh phẩm nước tiểu để tìm và xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc. Nếu sau điều trị vẫn còn vi khuẩn trong nước tiểu, phải thay kháng sinh khác.

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm (viêm xoang, tai mũi họng, da…).

Tiêm:

• Dành cho các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm.
• Cần phối hợp fosfomycin với các kháng sinh khác để hạn chế vi khuẩn kháng thuốc và để tăng tác dụng điều trị.

Fosfomycin có thể được dùng để điều trị viêm màng não do tụ cầu kháng - methicillin.

Fosfomycin là một kháng sinh phổ rộng dẫn xuất từ acid fosfonic, được tách chiết từ Streptomyces fradiae và các Streptomyces khác hoặc được tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn.

Tác dụng diệt khuẩn của thuốc là do ức chế enzym enolpyruvyl transferase, làm giảm sự tạo thành acid uridin diphosphat-N-acetylmuramic, là giai đoạn đầu của quá trình tạo thành tế bào vi khuẩn.

Thông qua sự thâm nhập vào nội bào mà fosfomycin có hoạt tính thực bào.

Trong in vitro fosfomycin có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm, đặc biệt là các vi khuẩn thường gây viêm nhiễm đường tiết niệu như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Enterococcus, Staphylococcus nhạy cảm hoặc kháng meticilin, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae và Neisseria spp.

Hấp thu

Fosfomycin calci hấp thu kém qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng theo đường uống chỉ đạt 30 - 40%. Thức ăn làm giảm sinh khả dụng và thải trừ thuốc, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Sau uống 4 giờ liều 1 g, nồng độ tối đa trong máu là 7 microgam/ml. 

Tuy nhiên, fosfomycin trometamol lại hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2 giờ một liều tương đương với 3 g fosfomycin nồng độ thuốc trong huyết tương đạt khoảng 22 đến 32 microgam/ml.

Truyền tĩnh mạch liên tục trong 4 giờ một liều duy nhất 4 g fosfomycin dinatri, nồng độ đỉnh trong huyết tương (nồng độ lúc ngừng truyền) đạt được 123 ± 16 microgam/ml. Sau đó, nồng độ giảm xuống 24 ± 7 microgam/ml vào giờ thứ 8 và 8 ± 2 microgam/ml vào giờ thứ 12. 

Phân bố

Thuốc không gắn vào protein huyết tương.

Fosfomycin có trọng lượng phân tử nhỏ (138), do đó, xâm nhập vào các mô và dịch cơ thể dễ dàng, thường đạt được nồng độ giữa 20 và 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Trong dịch não tủy: Khoảng 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh, cao hơn nếu có viêm màng não.

Trong dịch màng phổi: 7 - 43% nồng độ thuốc trong huyết thanh. 

Ở amidan: Khoảng 50% nồng độ huyết thanh.

Ở niêm mạc xoang: Khoảng 30% nồng độ thuốc trong huyết thanh. 

Trong đờm: 5 - 10% nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Fosfomycin cũng vào trong nước ối, sản dịch, bạch huyết, thủy dịch, chất bài tiết phế quản, ổ mủ màng phổi, xoang, xương (nếu còn mạch máu nuôi dưỡng), mật.

Chuyển hóa

Fosfomycin không chuyển hóa và cũng không qua chu trình ruột - gan.

Thải trừ

Fosfomycin đào thải qua đường tiết niệu, chủ yếu qua lọc cầu thận mà không tiết hoặc tái hấp thu qua ống thận. Độ thanh thải của fosfomycin tương tự như độ thanh thải của creatinin (100 -120 ml/phút). Fosfomycin thải trừ trong nước tiểu trên 85% trong 12 giờ; một phần nhỏ thuốc thấy trong phân. 

Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao: Khi truyền 4 g fosfomycin trong 4 giờ, nồng độ thuốc đạt 3000 mg/lít trong khi truyền, 3800 mg/lít giữa giờ thứ 4 và thứ 8 và 1600 mg/lít giữa giờ thứ 8 và 12 giờ.

Sau khi uống 2 - 4 giờ một liều duy nhất 3 g fosfomycin trometamol, nồng độ fosfomycin đạt được trong nước tiểu là 3 mg/ml và duy trì nồng độ điều trị 200 - 300 microgam/ml trong nước tiểu sau 48 giờ.

Tương tác với các thuốc khác:

• Metoclopramid và các thuốc làm tăng nhu động đường tiêu hóa khi dùng đồng thời với fosfomycin sẽ làm giảm nồng độ fosfomycin trong huyết tương và trong nước tiểu.
• Fosfomycin có tác dụng hiệp đồng tăng mức với kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, colistin, vancomycin và lincomycin.

• Mẫn cảm với thuốc;
• Suy thận có ClCr < 5 ml/phút;
• Viêm thận - bể thận hoặc áp xe quanh thận.

Cách dùng Fosfomycin

Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với các kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, vancomycin và lincomycin.

Fosfomycin dùng đơn độc dễ gây kháng thuốc, do đó nên phối hợp với các kháng sinh khác. Đường dùng của fosfomycin phụ thuộc vào dạng muối. Dinatri fosfomycin dùng để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nhưng calci fosfomycin và fosfomycin trometamol được dùng theo đường uống. 

Liều dùng được tính theo fosfomycin: 1,4 g fosfomycin calci, 1,3 g fosfomycin natri, 1,9 g fosfomycin tromethamol  tương đương khoảng 1 g fosfomycin.

Thuốc bột pha uống:

• Không được uống thuốc trực tiếp dưới dạng khô (hạt) mà phải pha với nước nguội (3 g pha với 90 - 120 ml) rồi uống ngay. Không được pha thuốc với nước nóng. Uống lúc nào cũng được, không cần chú ý đến bữa ăn.
• Người lớn uống ngày 1 liều duy nhất một gói 3 g pha loãng với nước như trên.

Thuốc dạng bột pha tiêm:

• Dùng trong các trường hợp nặng, cần thiết phải kết hợp với các kháng sinh khác thích hợp.
• Bột pha với dung môi do nhà sản xuất cung cấp để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Để tiêm truyền tĩnh mạch, liều dùng 1 lần phải pha với ít nhất 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Dưới dạng dung dịch này, fosfomycin ổn định được trong vòng  24 giờ.

Liều dùng

Người lớn

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng: Uống 3 g một liều duy nhất (fosfomycin trometamol).

Nhiễm khuẫn ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm:

Fosfomycin calci:

• Uống  0,5 - 1 g cách 8 giờ một lần.
• Nếu phải dùng liều cao hơn, lúc đó dùng fosfomycin dinatri để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm, thường phối hợp với kháng sinh khác:

• Fosfomycin dinatri. Tiêm truyền tĩnh mạch mỗi lần 4 g trong vòng 4 giờ, khoảng cách giữa các lần truyền phụ thuộc vào liều dùng hàng ngày.
• Nếu liều 8 g/ngày: 2 lần truyền, cách nhau 8 giờ.
• Nếu liều 12 g/ngày: 3 lần truyền cách nhau 4 giờ. Trường hợp rất nặng, liều có thể tới 16 g/ngày. Liều trung bình người lớn: 100 - 200 mg/kg/ngày. 

Trẻ em

Nhiễm khuẫn ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm: fosfomycin calci: 40 - 120 mg/kg/ngày uống làm 3 hoặc 4 lần. Nếu phải dùng liều cao hơn, lúc đó dùng fosfomycin dinatri để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.

Nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm, thường phối hợp với kháng sinh khác: Fosfomycin dinatri.

Trẻ em trên 12 tuổi: Tiêm truyền tĩnh  mạch  không  vượt  quá 100 - 200 mg/kg/ngày.

Đối tượng khác

Người suy thận mức độ trung bình (ClCr ≥ 60 ml/phút) không cần phải điều chỉnh liều lượng và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Người bệnh có ClCr  < 60 ml/phút cần phải kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Khoảng cách giữa các lần dùng thuốc phụ thuộc vào CrCl.

Bệnh nhân chạy thận: Truyền thuốc 2-4 g sau mỗi lần chạy thận.

Bệnh nhân cao tuổi: Liều như liều khuyến cáo cho người lớn. 

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Thường gặp 

Tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu, đau đầu, chóng mặt, suy nhược, viêm âm đạo, rối loạn kinh nguyệt, viêm mũi, viêm họng, phát ban.

Ít gặp 

Phân bất thường, táo bón, chán ăn, khô miệng, đầy hơi, nôn, sốt, hội chứng cúm, mất ngủ, ngủ gà, đau nửa đầu, đau cơ, căng thẳng thần kinh, dị cảm, khó tiểu tiện, tiểu tiện ra máu, rối loạn kinh nguyệt, rối loạn thính giác, ngứa, loạn sắc tố da, phát ban.

Hiếm gặp

Viêm dây thần kinh thị giác một bên, phù mạch, thiếu máu bất sản, hen phế quản, vàng da, hoại tử gan, phình đại tràng nhiễm độc.

Đau đầu, khô miệng, nóng đỏ, sốt, cảm giác mệt mỏi, thắt ngực, đánh trống ngực.

Viêm tĩnh mạch và đau tại chỗ tiêm.

Lưu ý chung

Trước khi tiêm tĩnh mạch fosfomycin cần đánh giá sự mẫn cảm với fosfomycin có thể xảy ra ở bệnh nhân.

Trong điều trị nếu không phối hợp kháng sinh có thể gặp vi khuẩn kháng thuốc nhanh do đột biến. Để hạn chế sự kháng fosfomycin của vi khuẩn cần phải phối hợp với các kháng sinh khác.

1 g fosfomycin dinatri chứa khoảng 0,33 g natri, do vậy, cần thận trọng khi dùng thuốc ở những người bệnh có phù, tăng huyết áp hoặc đang dùng corticoid. Những người bệnh suy tim đang dùng thuốc trợ tim loại digitalis nếu dùng fosfomycin kéo dài cần phải thường xuyên kiểm tra kali huyết và dùng bổ sung kali vì thuốc có thể làm hạ kali huyết.

Viêm tĩnh mạch và đau sau khi tiêm tĩnh mạch fosfomycin. Vì vậy, cần lựa chọn vị trí, kỹ thuật, tốc độ tiêm thích hợp nhất.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ. Do vậy, việc sử dụng fosfomycin ở phụ nữ mang thai phải hết sức thận trọng và chỉ dùng thuốc khi thật sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Thuốc vào được sữa mẹ. Mặc dù nồng độ fosfomycin rất thấp trong sữa mẹ nhưng vẫn không nên dùng thuốc khi mẹ đang cho con bú. Trường hợp phải dùng fosfomycin thì người mẹ phải ngừng cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện nhưng nên thông cho bệnh nhân tình trạng lú lẫn và suy nhược khi dùng thuốc. Điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc của một số bệnh nhân.

Quên liều Fosfomycin và xử trí

Đối với dạng viên uống. Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Cho đến nay chưa có báo cáo về quá liều khi dùng fosfomycin.

Các trường hợp giảm trương lực cơ, buồn ngủ, rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu đã được báo cáo khi sử dụng fosfomycin theo đường tiêm.

Cách xử lý khi quá liều

Hiện không có thuốc đối kháng fosfomycin đặc hiệu, do vậy khi gặp ngộ độc, cần phải áp dụng biện pháp điều trị tích cực, điều trị triệu chứng và loại fosfomycin ra khỏi cơ thể.