Indometacin: Chống viêm không steroid (NSAID), dẫn xuất từ acid indolacetic

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Indometacin

Loại thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang 25 mg, 50 mg
• Viên nang giải phóng kéo dài 75 mg
• Thuốc đạn trực tràng 50 mg
• Lọ thuốc tiêm 1 mg indomethacin
• Thuốc nhỏ mắt 0,1%

• Bệnh khớp do viêm, như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, hội chứng Reiter.
• Chỉ định tương đối: Điều trị tổn thương xương khớp trong các bệnh khác, tổn thương xương khớp khi điều trị giai đoạn tăng viêm và đau các cơ do thấp, nhưng chỉ trong 1 thời gian ngắn.
• Đau sau phẫu thuật.
• Nhức đầu kiểu đau nửa đầu kịch phát kèm nhiều đợt đau hàng ngày ở vùng mắt, trán và thái dương ngày và đêm, kèm theo chảy nước mắt nước mũi.
• Cơn cấp bệnh gút.
• Dùng trong sơ sinh: Để đóng chứng còn ống động mạch ở trẻ đẻ non.

Indomethacin là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), dẫn xuất từ acid indolacetic.

Cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa được biết hết nhưng người ta cho rằng thuốc tác động chủ yếu qua ức chế enzym prostaglandin synthetase và do đó ngăn cản tạo prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của enzym cyclooxygenase.

Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mất đi trong vòng 24 giờ sau khi ngừng thuốc và thời gian chảy máu trở về mức ban đầu. Indomethacin ức chế tổng hợp prostaglandin D2, E2 và I2 nên làm giảm tưới máu thận.

Hấp thu

Indomethacin được hấp thu tốt ở ống tiêu hóa (90% liều uống vào được hấp thu trong vòng 4 giờ, sinh khả dụng là 100%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương phụ thuộc vào liều đã uống và đạt khoảng 2 giờ sau khi uống. Khi có thức ăn thì hấp thu thuốc bị giảm nhẹ, nhưng sinh khả dụng không thay đổi.

Sự hấp thu thuốc sau khi uống hay khi đặt hậu môn ở trẻ nhỏ cũng thay đổi nhiều. 

Phân bố

indomethacin gắn nhiều với protein huyết tương (99%). Thuốc ngấm vào dịch ổ khớp (tỷ lệ nồng độ trong dịch ổ khớp/nồng độ trong huyết thanh vào khoảng 20%), qua được nhau thai, hàng rào máu não, có trong sữa mẹ và trong nước bọt.

Chuyển hóa

Chuyển hóa ở gan chủ yếu bằng cách khử methyl và khử béo, trải qua quá trình glucuronid hóa và tuần hoàn gan ruột. Thời gian bán hủy trong huyết tương thay đổi từ 2 - 11 giờ.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ khoảng 2,5 - 11,2 giờ, 60% liều uống thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hay đã chuyển hóa, khoảng 33% còn lại thải qua phân. Thời gian đào thải thuốc ở trẻ sơ sinh đẻ non dài hơn 10 - 20 lần so với người lớn.

 

Tương tác với các thuốc khác

Vì indomethacin liên kết mạnh với protein nên nó cạnh tranh liên kết protein với các thuốc khác.

Không nên dùng indomethacin phối hợp với:

• Thuốc chống đông theo đường uống và heparin: Nguy cơ gây xuất huyết nặng.
• Aspirin: Làm giảm nồng độ indomethacin trong huyết tương và làm tăng nguy cơ và mức độ tổn thương dạ dày - ruột.
• Diflunisal: Dùng diflunisal đồng thời với indomethacin có thể làm tăng nồng độ indomethacin trong huyết tương, làm giảm độ thanh thải indomethacin và có thể gây chảy máu ở đường tiêu hóa dẫn đến tử vong.
• Lithi: Indomethacin có thể làm tăng nồng độ lithi trong huyết thanh đến mức gây độc. Cần theo dõi người bệnh thật cẩn thận để phát hiện kịp thời dấu hiệu ngộ độc lithi và phải kiểm tra thường xuyên nồng độ lithi trong máu. 
• Indomethacin có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và kéo dài nửa đời thải trừ của digoxin. 
• Ticlopidin: Làm tăng nguy cơ chảy máu.
• Dụng cụ tránh thai đặt trong tử cung: Có tài liệu cho biết dùng thuốc làm mất tác dụng của dụng cụ tránh thai.
• Indomethacin làm tăng độc tính của methotrexat.
• Cyclosporin: Nguy cơ bị ngộ độc cyclosporin. Cần thường xuyên theo dõi chức năng thận của người bệnh.
• Lợi niệu: Indomethacin và thuốc lợi tiểu giữ kali có thể làm tăng kali huyết.
• Muối magnesi, nhôm và calci, các oxyd hay hydroxyd (dùng để chống acid dạ dày).
• Uống rượu khi sử dụng indomethacin có thể gây kéo dài thời gian chảy máu.
• Thuốc chữa tăng huyết áp (thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu).
• Indomethacin làm tăng nồng độ đỉnh và đáy của các aminoglycosid ở trẻ sơ sinh thiếu tháng nên cần theo dõi chức năng thận và nồng độ aminoglycosid chặt chẽ.
• Khi phối hợp với prednisolon trong điều trị viêm khớp dạng thấp, indomethacin làm tăng nồng độ tự do của prednisolon trong máu nhưng nồng độ prednisolon toàn phần trong máu không đổi.
• Phenylpropanolamin: Khi phối hợp với indomethacin gây tăng huyết áp nghiêm trọng.
• Indomethacin làm nặng tình trạng suy thận do phenylbutazon.
• Khi phối hợp indomethacin với dexamethason làm giảm nồng độ cortisol máu, hiệp đồng tác dụng trên trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận trong nghiệm pháp ức chế dexamethason. Indomethacin khi dùng đơn độc không ảnh hưởng đến nồng độ cortisol trong huyết tương.
• Indomethacin làm tăng hiệu quả của desmopressin. 
• Cimetidin có thể làm cho nồng độ indomethacin huyết thanh giảm đi một chút nhưng không làm giảm tác dụng chống viêm của thuốc. 
• Probenecid có thể làm cho nồng độ indomethacin tăng gấp đôi nếu dùng đồng thời. 
• Nếu dùng indomethacin, đáp ứng của cơ thể với miễn dịch bằng vắc xin sống có thể xảy ra nặng hơn.

Tương kỵ thuốc

Pha indomethacin natri để tiêm với nước cất tiêm; dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Không được dùng dung dịch glucose để pha thuốc; dung dịch có pH dưới 6 có thể làm tủa indomethacin.

• Người có tiền sử mẫn cảm với indomethacin và các chất tương tự, kể cả với aspirin (viêm mũi, hen, nổi mày đay khi dùng aspirin hay các thuốc chống viêm không steroid khác).
• Loét dạ dày tá tràng. 
• Suy gan nặng, xơ gan.
• Suy thận nặng (mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút). Người mang thai hoặc cho con bú.
• Suy tim.
• Trẻ em từ 2 - 4 tuổi, trừ các trường hợp thật đặc biệt và trẻ phải được theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc.
• Trẻ sơ sinh thiếu tháng đang có chảy máu như chảy máu dạ dày, xuất huyết trong sọ, trẻ có giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu, trẻ có nhiễm trùng chưa được điều trị, suy thận nghi ngờ có viêm ruột hoại tử.
• Không dùng dạng đặt trực tràng cho người bị viêm hậu môn hoặc chảy máu hậu môn.
• Không dùng cho bệnh nhân bị polyp mũi.
• Ba tháng cuối của thai kỳ hoặc cho con bú.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị các bệnh về cơ và khớp: Liều 25 mg/lần, uống 2 - 3 lần mỗi ngày, vào bữa ăn. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng hàng tuần 25 mg - 50 mg/ngày, cho đến tối đa là 150 - 200 mg mỗi ngày. Để giảm đau ban đêm và cứng khớp buổi sáng, có thể uống 100 mg hay đặt thuốc vào trực tràng lúc đi ngủ.

Đau nửa đầu mạn tính kịch phát (nhức đầu hàng ngày có nhiều đợt đau vùng mắt, trán, thái dương, có chảy nước mắt, nước mũi): Uống mỗi lần 25 mg, ngày 3 lần. 

Điều trị bệnh Gout (cơn cấp): Mỗi lần 50 mg, 3 lần mỗi ngày. Tránh dùng phối hợp với aspirin.

Điều trị thống kinh: Có thể dùng tới 75 mg mỗi ngày.

Điều trị viêm khớp mạn tính thiếu niên: 1 - 2,5 mg/kg/ngày, chia làm 3 - 4 lần, tối đa 4 mg/kg/ngày hoặc liều không được quá 150 mg/ngày.

Sau thủ thuật chỉnh hình: Thông thường 100-150mg mỗi ngày chia làm nhiều lần cho đến khi các triệu chứng thuyên giảm.

Trẻ em 

Để làm đóng ống động mạch ở trẻ sinh non: Đợt điều trị ngắn tiêm tĩnh mạch 3 lần cách nhau từ 12-24 giờ; mỗi liều phải truyền từ 20-30 phút. Liều indomethacin natri (quy về indomethacin) phụ thuộc vào tuổi của trẻ sơ sinh và liều tiếp theo phải dựa vào tuổi của đứa trẻ khi tiêm liều đầu tiên. 

Trẻ sơ sinh dưới 48 giờ tuổi, tiêm liều đầu tiên trên 200 microgam cho 1 kg thể trọng, sau đó tiêm 2 liều, mỗi liều tiêm 100 microgam cho 1 kg thể trọng; trẻ từ 2 đến 7 ngày tuổi, tiêm 3 liều, mỗi liều 200 microgam cho 1 kg thể trọng, sau đó tiêm 2 liều, mỗi liều 250 microgam. Nếu ống động mạch không đóng hoặc thông trở lại, có thể tiến hành đợt điều trị thứ hai. 

Viêm khớp dạng thấp thanh thiếu niên: Trẻ em ≥ 2 tuổi: Khởi đầu, 1–2 mg / kg mỗi ngày chia làm nhiều lần. Tăng liều lượng cho đến khi đạt được đáp ứng tốt, lên đến liều tối đa 3 mg / kg mỗi ngày hoặc 150-200 mg mỗi ngày (tùy theo mức nào ít hơn) chia làm nhiều lần; dữ liệu hạn chế ủng hộ việc sử dụng liều tối đa 4 mg / kg mỗi ngày hoặc 150-200 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần. Khi các triệu chứng giảm dần, giảm liều lượng đến mức hiệu quả thấp nhất hoặc ngừng thuốc.

Tối đa 4 mg/ kg hoặc 150–200 mg mỗi ngày, tùy theo mức nào ít hơn.

Tính an toàn và hiệu quả của indomethacin uống hoặc đặt trực tràng không được thiết lập ở trẻ em dưới 14 tuổi.

Indomethacin không nên được sử dụng cho trẻ em từ 2–14 tuổi trừ khi độc tính hoặc không hiệu quả với các thuốc khác chứng minh nguy cơ.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể. Bệnh nhân nên được theo dõi thường xuyên về xuất huyết đường tiêu hóa trong khi điều trị.

Suy thận: Không khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân bị bệnh thận tiến triển; theo dõi chặt chẽ chức năng thận được khuyến cáo nếu được sử dụng.

Suy gan: Không có thông tin.

Cách dùng

Indomethacin dùng đường uống hoặc đặt trực tràng. Natri indomethacin được dùng tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị chứng còn ống động mạch.

Uống thuốc ngay sau bữa ăn, cùng thức ăn hoặc phối hợp với thuốc kháng acid, không được bẻ, nhai nghiền viên giải phóng kéo dài.

Viên indomethacin giải phóng kéo dài không khuyến cáo chỉ định điều trị trong trường hợp điều trị triệu chứng của cơn Gout cấp.

Để đảm bảo thuốc được hấp thu hoàn toàn, phải để viên đặt trực tràng indomethacin trong trực tràng ít nhất 1 giờ.

Thường gặp 

Nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ, hạ kali, hạ glucose huyết ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Nôn, buồn nôn, đau vùng thượng vị, ỉa chảy, táo bón, chảy máu dạ dày ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Trầm cảm, nôn và buồn nôn, run rẩy, co giật, chóng mặt.

Ít gặp 

Kém ăn, ngất.

Giảm sức nghe, điếc, rối loạn thính giác.

Giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu, đông máu nội mạch rải rác, thiếu máu thứ phát do chảy máu dai dẳng bên trong, thiếu máu tan huyết, ức chế sinh tủy xương, thiếu máu không tái tạo. 

Xuất huyết trong mạch, giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh điều trị chứng còn ống động mạch bằng indomethacin.

Loạn nhịp tim, suy tim.

Loét nhiều ổ ở dạ dày và tá tràng, thủng dạ dày, chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu ở các túi thừa hoặc ở khối u nếu có, viêm ruột, hẹp ruột, viêm loét miệng.

Giảm chức năng thận, suy thận.

Tụ máu dưới da, chấm xuất huyết, mảng xuất huyết, ban đỏ, ngứa, đổ mồ hôi.

Phù, ứ nước.

Loạn cảm, bệnh thần kinh ngoại biên.

Đái ra máu, chảy máu âm đạo, chứng to vú ở đàn ông.

Ngừng thở, làm nặng tình trạng nhiễm trùng hô hấp ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Hiếm gặp

Mày đay, viêm mũi, hen, choáng phản vệ, phù, sốc, nhìn mờ, thay đổi ở giác mạc, nhiễm độc ở võng mạc, rối loạn thính giác, điếc.

Thiếu máu thiểu sản, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt. Tuần hoàn: Tăng huyết áp, hạ huyết áp.

Loét dạ dày ruột, hẹp dẫn tới tắc ruột, thủng đại tràng sigma.

Đau hố mắt hay quanh hố mắt, động kinh, Parkinson, co giật, loạn thần.

Viêm da, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử da do nhiễm độc.

Viêm gan (đã có những trường hợp tử vong), vàng da, tăng men gan.

Tăng đường huyết, đường niệu, tăng kali huyết.

Protein niệu, viêm thận kẽ, hội chứng thận hư. Xương khớp: Làm thay đổi tốc độ phá hủy sụn.

Lưu ý chung

• Tránh dùng indomethacin cho người bệnh cao tuổi vì người cao tuổi thường có nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa hay các rối loạn thần kinh trung ương (nhức đầu, lú lẫn, ảo giác).
• Indomethacin có thể làm cho bệnh tình nặng thêm ở những người rối loạn tâm thần, động kinh và bệnh Parkinson.
• Indomethacin có thể che lấp các triệu chứng nhiễm khuẩn. 
• Indomethacin ức chế kết tập tiểu cầu và làm thời gian chảy máu kéo dài. Người bệnh có rối loạn về đông máu cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng indomethacin. Bệnh nhân sử dụng indomethacin lâu dài cần đánh giá công thức máu thường xuyên.
• Khi sử dụng indomethacin có thể làm tăng huyết áp hoặc làm nặng hơn bệnh tăng huyết áp, làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. Indomethacin làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng do huyết khối. 
• Indomethacin có thể làm giảm lưu lượng máu qua thận. 
• Dùng thuốc này cho người tăng huyết áp, suy tim, bệnh về thận, đái tháo đường, bệnh gan, đặc biệt là người bệnh đang dùng thuốc lợi tiểu cần phải được theo dõi cẩn thận để phát hiện sớm các dấu hiệu ứ nước, phù. Cần theo dõi chặt chẽ kali huyết vì nguy cơ tăng kali do indomethacin có thể xảy ra ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chống chỉ định tuyệt đối trong thời kỳ mang thai, thuốc có thể làm ống động mạch của bào thai đóng lại sớm, nếu dùng trong 3 tháng cuối của thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Indomethacin tiết qua sữa mẹ. Không nên dùng indomethacin trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Indomethacin có thể làm mất tập trung chú ý. Cần thận trọng với người điều khiển máy móc, lái xe.

Quá liều Indometacin và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng bao gồm nhức đầu, buồn nôn, nôn, đau thượng vị, xuất huyết tiêu hóa, hiếm khi tiêu chảy, mất phương hướng, kích thích, hôn mê, buồn ngủ, chóng mặt, ù tai, ngất xỉu, thỉnh thoảng co giật. Trong trường hợp ngộ độc đáng kể có thể suy thận cấp và tổn thương gan.

Cách xử lý khi quá liều

Thường điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu đã dùng quá liều, cần áp dụng những biện pháp sau nhằm tăng đào thải và bất hoạt thuốc: Hút dạ dày, rửa dạ dày, gây nôn và lợi tiểu, cho uống than hoạt hay thuốc nhuận tràng. Trường hợp nặng phải xem xét đến các biện pháp khác như truyền máu, lọc máu bằng thận nhân tạo. Vì tác dụng phụ gây loét dạ dày và xuất huyết xảy ra chậm nên cần theo dõi bệnh nhân vài ngày tiếp theo.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.