Diflunisal - Thuốc giảm đau và sưng tấy trong viêm xương khớp

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Diflunisal.

Loại thuốc

Thuốc chống viêm không steroid.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên bao phim hoặc viên nén: 250 mg và 500 mg.

Thuốc Diflunisal được sử dụng trong

• Xử trí cấp hoặc lâu dài đau nhẹ đến vừa như đau sau phẫu thuật (kể cả phẫu thuật răng), sau đẻ, phẫu thuật chỉnh hình (kể cả bong gân cơ xương hoặc đau do luyện tập) và đau nội tạng do ung thư, bao gồm cả thống kinh.
• Điều trị triệu chứng (giảm đau và viêm) trong bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc thoái hoá khớp. Thuốc không làm chậm tiến triển của bệnh.

Diflunisal, dẫn chất difluorophenyl của acid salicylic, là thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Mặc dù diflunisal có cấu trúc và liên quan về mặt dược lý với salicylat nhưng thuốc không được thủy phân thành salicylat in vivo, do đó diflunisal không được xem là salicylat thật sự. Giống như các NSAID khác, thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Thuốc có chung cơ chế tác dụng của các NSAID là ức chế tổng hợp prostaglandin, do ức chế cyclooxygenase-1 và -2 (COX-1 và COX-2) là các isoenzyme xúc tác tạo thành prostaglandin trong qua trình tạo thành acid arachidonic.

Tương tự như các NSAID khác, diflunisal làm tăng thời gian chảy máu do ức chể tổng hợp prostaglandin ở tiểu cầu, dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu (tác dụng trên tiểu cầu liên quan đến liều dùng và có thể hồi phục; với liều thông thường, tác dụng này trung bình hoặc hơi yếu).

Vì diflunisal ức chế tông hợp prostaglandin ở thận, nên gây giảm lưu lượng máu đến thận. Ở người bệnh suy thận mạn tính, suy tim, hoặc suy gan và người bệnh có sự thay đổi thể tích huyết tương, giảm tạo thành prostaglandin ở thận có thể gây suy thận cấp, giữ nước và suy tim cấp.

Ức chể tổng hợp prostaglandin ở đường tiêu hóa làm giảm tạo chất nhày ở dạ dày (do ức chế tổng hợp prostaglandin được sản xuất do COX-1), điều này dẫn đến nguy cơ loét dạ dày, đặc biệt với người cao tuổi.

Khi dùng trong điều trị viêm khớp dạng thấp hoặc thoái hóa khớp, các NSAID thường được sử dụng để giảm đau và chống viêm. Các NSAID ức chế tổng hợp và giải phóng các chất trung gian gây đau và viêm (prostaglandin, bradykinin, histamin), do đó diflunisal làm nhẹ bớt các triệu chứng của bệnh như đau, cứng khớp, do đó cải thiện chức năng vận động khớp, nhưng diflunisal không làm ngừng quá trình viêm gây phá hủy khớp.

Hấp thu

Hấp thu nhanh và hoàn toàn từ đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2-3 giờ uống một liều duy nhất. 

Phân bố

Diflunisal liên kết nhiều với protein huyết tương (trên 99%). Thể tích phân bố của diflunisal là 7,53 lít. Nồng độ của diflunisal trong dịch hoạt dịch khoảng 70% nồng độ thuốc trong huyết tương. Diflunisal phân bố vào dịch não tủy một lượng nhỏ (khoảng 1% nồng độ trong máu) ở động vật sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống 50 - 100 mg/kg. 

Chuyển hóa 

Chuyển hoá ở gan thành các glucuronid liên hợp mà không chuyển thành acid salicylic.

Thải trừ

Diflunisal và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (khoảng 90%). Thời gian bán thải của thuốc khoảng 8 - 12 giờ. 

Indomethacin: Không sử dụng đồng thời với diflunisal vì làm tăng nồng độ indomethacin trong huyết tương khoảng 30 - 35%, đồng thời giảm thanh thải indomethacin ơ thận và có thể gây chảy máu đường tiêu hóa dẫn đến tử vong.

Aspirin: Điều trị đồng thời với diflunisal gây giảm khoảng 15% nồng độ diflunisal trong huyết tương.

Codein: Điều trị đồng thời với diflunisal làm tăng hiệu quả giảm đau hơn khi sử dụng riêng từng thuốc.

Methotrexat: Không điều trị đồng thời với diflunisal, vì các NSAID làm giảm bài tiết methotrexat qua ống thận và gây tăng độc tính.

Ciclosporin: Điều trị đồng thời với NSAID gây độc do ciclosporin, có thể do giảm tổng hợp prostacyclin ở thận. Nên thận trọng và theo dõi chức năng thận khi dùng NSAID với cyclosporin.

Thuốc chống đông dùng theo đường uống: Điều trị đồng thời diflunisal với warfarin hoặc acenocoumarol gây kéo dài thời gian prothrombin, vì diflunisal thay thế cạnh tranh với các coumarin ở vị trí liên kết với protein. Bởi vậy cần theo dõi thời gian prothrombin trong và sau vài ngày, khi điều trị đồng thời diflunisal và các thuốc chống đông dùng theo đường uống. Có thể cần phải điều chỉnh liều các thuốc chống đông dùng theo đường uống khi dùng kết hợp với diflunisal.

Thuốc kháng acid: Điều trị đồng thời diflunisal với hỗn dịch nhôm hydroxyd làm giảm hấp thu diflunisal khoảng 40%.

Paracetamol: Điều trị đồng thời với diflunisal làm tăng nồng độ của paracetamol trong huyết tương khoảng 50%, nhưng nồng độ diflunisal trong huyết tương không thay đôi.

Các corticosteroid: Sử dụng đồng thời với các NSAID có thể gây tăng nguy cơ loét đường tiêu hóa, do đó không dùng đồng thời diflunisal với các corticosteroid đường toàn thân.

Thuốc lợi tiểu: Người bệnh dùng thuốc lợi tiểu có thể tăng nguy cơ suy thận thứ phát do diflunisal ức chế prostaglandin làm giảm lưu lượng máu thận

Không dùng diflunisal làm thuốc hạ sốt.

Quá mẫn với diflunisal hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tiền sử bị cơn hen cấp, nôi mày đay, hoặc dễ bị viêm mũi nặng do dùng aspirin hoặc các NSAID khác.

Đang bị chảy máu đường tiêu hóa.

Xơ gan.

Suy tim nặng.

Người có nguy cơ chảy máu.

Người suy thận nặng với mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút.

Liều dùng Diflunisal

Người lớn

Điều trị giảm đau: 

Liều khởi đầu 1000 mg/lần, liều duy trì là 500 mg/lần, cách 12 giờ một lần. Sau liều tấn công, một số người bệnh có thể cần dùng liều duy trì 500 mg, cách 8 giờ một lần.

Người bệnh nào cần liều thấp hơn (đau ít, nhẹ cân, đáp ứng cao…) có thể dùng liều tấn công đầu tiên là 500 mg/lần, tiếp theo là liều duy trì 250 mg/lần, cách nhau 8 - 12 giờ. Nếu không dùng liều tấn công đầu tiên, phải theo dõi người bệnh dùng diflunisal và đánh giá đáp ứng với điều trị trong 2 - 3 ngày sau khi bắt đầu điều trị.

Điều trị viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp: 

Liều khuyến cáo là 500 - 1000 mg/ngày, chia thành 2 lần, điều chỉnh theo đáp ứng. Liều tối đa: 1,5 g/ngày.

Nên điều chỉnh liều theo bản chất và mức độ đau.

Trẻ em

Không nên sử dụng diflunisal cho trẻ em dưới 12 tuổi.

Đối tượng khác 

Điều chỉnh liều cho người suy thận: 

Liều diflunisal phải giảm khi người bệnh có chức năng thận bị suy giảm. 

Nếu Clcr < 50 ml/phút: Dùng 50% liều bình thường. Không dùng nếu suy thận nặng.

Cách dùng Diflunisal

Dùng diflunisal theo đường uống và có thể uống với nước, sữa hoặc thức ăn. Phải nuốt viên nén diflunisal cả viên nguyên vẹn, không nhai hoặc nghiền nát. Nên dùng liều thấp nhất có hiệu qủa với thời gian ngắn nhất. Điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh. 

Liều duy trì mỗi ngày không nên vượt quá 1500 mg.

Thường gặp 

Đau bụng, loét đường tiêu hóa, khó tiêu, buồn nôn, nôn, đầy hơi, ỉa chảy và táo bón, mẩn ngứa, ngoại ban, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt và ngủ gà, ù tai.

Ít gặp 

Chảy máu đường tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, chán ăn, viêm miệng, viêm thực quản, viêm dạ dày, phù, tăng huyết áp, suy tim sung huyết nặng lên, đau ngực, viêm mạch, tim đập nhanh, thở khò khè và thở ngắn, toát mồ hôi, ngứa, ban đỏ, giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương, trầm cảm, mất ngủ, bồn chồn, chứng ngồi không yên, ảo giác, thay đổi tâm trạng, lú lẫn, và dị cảm, chảy máu âm đạo, huyết niệu, protein niệu, suy thận và đái khó, nhìn mờ, thay đôi thị giác, nhức đầu, khó chịu, chức năng gan không bình thường, vàng da, ứ mật, viêm gan.

Hiếm gặp

Viêm tụy, ban đỏ đa dạng, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử da nhiễm độc, viêm thận kẽ, mất bạch cầu hạt, thiếu máu tan máu, giảm sức nghe tạm thời, yếu mệt, phản ứng phản vệ cấp với co thắt phế quản, phù mạch, đỏ bừng.

Lưu ý chung

Người cao tuổi.

Người có tiền sử loét đường tiêu hóa, suy tim vừa/nhẹ, suy thận vừa/nhẹ, hoặc có bệnh gan nhẹ và người đang dùng thuốc lợi tiểu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không dùng diflunisal cho người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng cuối của thai kỳ, vì giống như các thuốc có cơ chế ức chế tổng hợp và giải phóng prostaglandin khác, diflunisal gây nguy cơ tăng áp lực phổi dai dẳng ơ trẻ sơ sinh, do đóng ống động mạch trước khi sinh. Diflunisal gây nguy cơ chảy máu ở thai và người mẹ. Diflunisal ức chế chức năng thận của thai, gây vô niệu cho trẻ sơ sinh. Diflunisal còn làm chậm chuyển dạ và kéo dài thời gian mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Diflunisal tiết vào sữa mẹ với nồng độ khoảng 2 - 7% nồng độ thuốc trong huyết tương. Vì thuốc có thể gây tác dụng ngoại ý nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, nên phải cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có thông tin.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Ngủ gà, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, tăng thông khí, tim đập nhanh, ra mồ hôi, ù tai, rối loạn phương hướng, bất tỉnh và hôn mê. Có thể xảy ra giảm lượng nước tiểu và ngừng tim phổi. Ngộ độc diflunisal có thể gây tử vong. Đã có báo cáo thuốc gây tử vong ở liều 15g dùng đơn độc và ở liều 7,5g khi kết hợp với các thuốc khác.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc đặc hiệu giải độc quá liều. Điều trị quá liều thường là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Có thể gây nôn, rửa dạ dày, sử dụng than hoạt để làm giảm sự hấp thu và tái hấp thu của diflunisal. Không thể áp dụng biện pháp thẩm tách máu vì diflunisal gắn kết nhiều với protein huyết tương.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. 

Không dùng gấp đôi liều đã quy định.