Leuprolide

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Leuprorelin (Leuprolide)

Loại thuốc

Thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotropin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Leuprorelin Acetat (Prostap SR, Lucrin, Enantone LP): Bột pha tiêm 3,75 mg + dung môi (1 hoặc 2 ml) hoặc bột pha tiêm 5 mg/ml. 

Que cấy dưới da (Staladex) 10,72 mg.

Thuốc Leuprorelin chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Dậy thì sớm ở trẻ em (trẻ gái dưới 9 tuổi, trẻ trai dưới 10 tuổi).
• Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn.      
• Bệnh lạc nội mạc tử cung.
• Ung thư vú giai đoạn muộn ở phụ nữ tiền mãn kinh và quanh mãn kinh.

Hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) là một hormon decapeptid của hạ đồi, có tác dụng điều hòa tổng hợp và tiết hormon kích thích nang trứng (FSH) và hormon tạo hoàng thể (LH). Thuốc Leuprorelin là một dạng tổng hợp của GnRH tự nhiên.

Những thuốc tổng hợp tương tự GnRH có tốc độ thải trừ chậm hơn, độ thanh thải thấp hơn, thời gian bán thải dài hơn và hiệu lực mạnh hơn so với GnRH tự nhiên.

Khi dùng thuốc tương tự GnRH theo kiểu bơm ngắt quãng theo nhịp, thuốc sẽ kích thích tiết gonadotropin, trái lại, khi dùng theo kiểu bơm liên tục, thuốc sẽ ức chế tiết gonadotropin.

Khi bắt đầu dùng ở nam giới, thuốc tương tự GnRH (Leuprorelin) gây tăng nồng độ testosteron trong huyết thanh.

Khi điều trị ung thư tuyến tiền liệt, cần ngăn chặn sự tăng testosteron ban đầu nhất thời này bằng các thuốc kháng androgen, ví dụ như cyproteron, nếu không, sẽ có nguy cơ tăng phát triển ung thư khi bắt đầu điều trị.

Dùng dài hạn và liên tục, thuốc tương tự GnRH có tác dụng ngăn chặn lâu dài việc tiết gonadotropin tuyến yên, và do đó sau 2 đến 4 tuần điều trị nồng độ testosteron trong huyết thanh giảm tới mức như ở nam giới bị hoạn (nghĩa là dưới 50 nanogam/dl). Hậu quả là, các chức năng sinh lý và các mô phụ thuộc testosteron để duy trì trở thành không hoạt động. Các tác dụng này thường phục hồi sau khi ngừng điều trị.

Ở đa số phụ nữ trước tuổi mãn kinh dùng thuốc tương tự GnRH kéo dài liên tục, gây thoái triển khối u đáp ứng với estrogen. Nồng độ estradiol trong huyết thanh giảm tới mức tương tự như ở người sau mãn kinh trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc. Hậu quả là, các chức năng sinh lý và các mô phụ thuộc steroid tuyến sinh dục (estrogen) để duy trì hoạt động, trở thành không hoạt động. Sau khi ngừng điều trị, nồng độ estradiol, FSH và LH trong huyết thanh thường trở lại mức trước khi điều trị.

Ngoài ra, một số phụ nữ dùng thuốc Leuprorelin không thấy giảm kéo dài LH và FSH.

Ở trẻ em dậy thì sớm do nguyên nhân trung tâm dùng liên tục thuốc tương tự GnRH (nafarelin), nồng độ LH, testosteron và estradiol trong huyết thanh trở lại mức tiền dậy thì, làm mất các đặc tính sinh dục phụ và làm giảm tốc độ phát triển chiều cao và trưởng thành của xương. Sau khi ngừng thuốc, các tác dụng này thường phục hồi.

Thuốc tương tự GnRH được dùng trong điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung, chứng vô sinh, thiếu máu do u xơ tử cung (kèm theo bổ sung sắt), ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, dậy thì sớm. Một số được dùng trong vô sinh.

Hấp thu

Thuốc Leuprorelin không có tác dụng khi dùng đường uống. Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, liên kết với các thụ thể hormone giải phóng hormone luteinising (LHRH) và nhanh chóng bị phân hủy. Nồng độ cao ban đầu của Leuprorelin acetate trong huyết tương đạt được trong vòng 3 giờ, sau đó giảm xuống mức duy trì  trong 7 đến 14 ngày     .

Phân bố

Không biết liệu thuốc Leuprorelin có đi qua nhau thai hay được phân bố vào sữa hay không. Thể tích phân bố của Leuprorelin ở nam giới là 36 L (27 L). Liên kết với protein huyết tương của người dao động từ 43% đến 49%.

Chuyển hóa

Thuốc Leuprolide được chuyển hóa chủ yếu bởi peptidase thành các peptit nhỏ hơn không có hoạt tính pentapeptit (Chất chuyển hóa I), tripeptit (Chất chuyển hóa II và III) và dipeptit (Chất chuyển hóa IV). Những chất chuyển hóa này có thể bị dị hóa thêm.

Thải trừ

Thời gian bán thải khoảng 3 giờ. Độ thanh thải toàn phần là 139,6 ml/phút. Ít hơn 5% liều dùng được phục hồi dưới dạng chất gốc và chất chuyển hóa chính trong nước tiểu.

Tương tác Leuprorelin với các thuốc khác

Vì điều trị các thuốc kháng androgen có thể kéo dài khoảng QT, việc sử dụng đồng thời thuốc Leuprorelin với các thuốc kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có thể gây ra xoắn đỉnh như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (ví dụ: Quinidine, Disopyramide) hoặc nhóm III (ví dụ: Amiodarone, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide), Methadone,Moxifloxacin, thuốc chống loạn thần, v.v ... nên được đánh giá cẩn thận.

Chưa thấy có tương tác thuốc giữa thuốc tương tự GnRH và các thuốc khác.

Leuprorelin chống chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với thuốc chủ vận GnRH hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Đang mang thai hoặc có thể mang thai.
• Đang cho con bú.
• Chảy máu âm đạo chưa rõ nguyên nhân.

Người lớn

Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn:

• Liều tiêm dưới da thông thường 1 liều duy nhất 1 mg mỗi ngày.
• Ngoài ra, thuốc có thể cấy dưới da hoặc trong bắp: Liều lượng và đường dùng thuốc thay đổi tùy theo mỗi nước.
• Liều khuyến cáo thông thường là 3,75 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 1 lần mỗi tháng, hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng.

Lạc nội mạc tử cung (nữ từ 18 tuổi trở lên):

• Liều 3,75 mg/1 tháng cấy dưới da hoặc trong bắp. Một cách khác, 11,25 mg cấy trong bắp cách nhau 3 tháng.
• Điều trị bắt đầu trong vòng 5 ngày đầu chu kỳ kinh nguyệt và có thể tiếp tục tới 6 tháng. Để chuẩn bị phẫu thuật tử cung (cắt bỏ nội mạc): cấy 1 liều 3,75 mg 5 - 6 tuần trước khi làm thủ thuật hoặc hàng tháng trong 3 - 4 tháng trước khi phẫu thuật u xơ tử cung.

Ung thư vú giai đoạn cuối: Liều khuyến cáo là 3,75 mg tiêm dưới da mỗi tháng hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng.

Ung thư vú giai đoạn đầu: Liều khuyến cáo là 3,75 mg tiêm dưới da mỗi tháng hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng kết hợp với Tamoxifen hoặc chất ức chế Aromatase.

Trẻ em

Dậy thì sớm trung tâm: Leuprorelin Acetat liều 300 microgam/kg cách nhau 4 tuần, cấy trong bắp. Liều điều chỉnh tùy theo đáp ứng.

Liều khởi đầu được khuyến cáo phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể.

Trẻ em có trọng lượng cơ thể  ≥ 20 kg: 3,75 mg Leuprorelin acetate tiêm dưới da mỗi tháng hoặc 11,25 mg mỗi 3 tháng 1 lần     .

Trẻ em có trọng lượng cơ thể < 20 kg:

Trong những trường hợp này, liều lượng nên được sử dụng tùy theo lâm sàng của trẻ dậy thì sớm trung tâm: liều 1,88 mg Leuprorelin Acetate tiêm dưới da mỗi tháng hoặc 5,625 mg mỗi 3 tháng 1 lần.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Liều như người lớn.

Thường gặp

To vú đàn ông, triệu chứng sau mãn kinh, loạn năng sinh dục, mất tình dục, bốc hỏa, liệt dương, giảm cương, khí hư, chảy máu, đau ở chỗ tiêm, phù ngoại biên, giảm cảm giác thèm ăn, chức năng gan bất thường.

Ít gặp

Phù, đau đầu, chèn ép tủy sống, ngủ lịm, chóng mặt, mất ngủ, nổi ban, buồn nồn, nôn, chán ăn, tiêu chảy, tăng cân, căng/to vú, mất chất xương, đau xương tăng lên, toát mồ hôi, đau cơ, yếu chi dưới, thay đổi tâm trạng.

Hiếm gặp

U tuyến yên.

Không xác định tần suất

Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, phản ứng quá mẫn, lipid bất thường, dung nạp glucose bất thường, tê liệt, co giật, đánh trống ngực, kéo dài QT, thuyên tắc phổi, tăng huyết áp, hạ huyết áp, vàng da, gãy cột sống, giảm khối lượng xương, bệnh phổi kẽ, tắc nghẽn đường tiết niệu, sốt.

Lưu ý chung

• Trước khi dùng thuốc tương tự GnRH cho phụ nữ đang tuổi mang thai, phải loại trừ mang thai, vì thuốc có thể gây độc cho bào thai.
• Phải tránh mang thai trong khi dùng thuốc và dùng biện pháp tránh thai không dùng nội tiết tố. Phải tránh mang thai cho tới khi kinh nguyệt trở lại hoặc ít nhất 12 tuần sau khi cấy dưới da lần cuối.
• Trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú, lúc đầu các thuốc tương tự GnRH làm tăng nhất thời testosteron hoặc estrogen huyết thanh, là nguy cơ kích thích phát triển ung thư. Điều trị đồng thời với 1 thuốc kháng androgen (như Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) 1 tuần trước và trong 1 vài tuần đầu của liệu pháp thuốc tương tự GnRH để giảm thiểu các triệu chứng của bệnh.
• Bệnh nhân có nguy cơ cao bị chèn ép cột tủy sống hoặc làm tắc niệu quản do ung thư tuyến tiền liệt phải được điều trị thích hợp trước khi bắt đầu liệu pháp thuốc tương tự GnRH.
• Phải theo dõi calci huyết khi bắt đầu liệu pháp thuốc tương tự GnRH ở người bị ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú.
• Khi điều trị dậy thì sớm, phải theo dõi tuổi xương và tốc độ phát triển của trẻ trong vòng 3 - 6 tháng từ khi bắt đầu liệu pháp, sau đó định kỳ kiểm tra lại.

• Lưu ý với phụ nữ có thai

• Phân loại X. Không dùng thuốc tương tự GnRH trong thời kỳ mang thai vì có nguy cơ sẩy thai hoặc gây dị dạng cho thai. Phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai không hormon trong khi điều trị với thuốc chủ vận GnRH.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Vì thuốc tương tự GnRH có thể gây độc hại nghiêm trọng cho trẻ bú sữa mẹ, người mẹ phải ngừng cho con bú trước khi dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Leuprorelin có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc do rối loạn thị giác và chóng mặt.

Quên liều và xử trí

Thuốc được sử dụng bởi nhân viên y tế (NVYT), bệnh nhân cần tham vấn NVYT nếu nghi ngờ thiếu liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có kinh nghiệm về quá liều trong thử nghiệm lâm sàng.

Trong các nghiên cứu trên động vật, liều lượng lên đến 500 lần so với liều khuyến cáo trên người dẫn đến chứng khó thở, giảm hoạt động và kích ứng cục bộ tại chỗ tiêm     .

Cách xử lý khi quá liều Leuprorelin

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và xử trí triệu chứng và hỗ trợ.