Methadone: Thuốc giảm đau chủ vận opioid

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Methadone hydrochloride (methadon hydrochlorid)

Loại thuốc

Thuốc giảm đau chủ vận opioid.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 5 mg, 10 mg.
• Viên nén hòa tan: 40 mg. 
• Dung dịch tiêm: 10 mg/ml.
• Dung dịch uống: 5 mg/5 ml, 10 mg/5 ml, dung dịch đậm đặc 10 mg/ml.

• Methadone hydrochloride được chỉ định điều trị đau mức độ vừa và nặng không đáp ứng với các thuốc giảm đau không thuộc dạng opioid, đau mạn tính ở những bệnh nhân đã dùng giảm đau opioid hoặc không.
• Điều trị đau ở những trường hợp dùng các thuốc opiat khác nhưng không có hiệu quả hoặc có tác dụng bất lợi.
• Điều trị đau mạn tính do ung thư.
• Giải độc và điều trị duy trì tình trạng phụ thuộc opioid.

Methadone là dẫn chất tổng hợp của diphenylheptan chủ vận thụ thể µ-opioid, là thuốc giảm đau nhóm opioid, gắn với thụ thể opiod trên hệ thần kinh trung ương, làm ức chế con đường dẫn truyền cảm giác đau, thay đổi cảm nhận và đáp ứng với đau, gây ức chế thần kinh trung ương.

Hấp thu

Thuốc Methadone hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thời gian bắt đầu tác dụng sau khi uống 30-60 phút. Sinh khả dụng khi dùng đường uống đạt 80%. Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da liều đơn methadone, thời gian bắt đầu tác dụng sau 10-20 phút. 

Phân bố

Methadone có tính ái lipid cao và phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (85-90%).

Chuyển hóa

Methadone được chuyển hóa qua gan và ruột, chủ yếu bởi CYP3A4 nhưng cũng có các isoenzym khác tham gia như CYP2B6, CYP1A2, CYP2D6. 

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn, thời gian bán thải khoảng 8 - 59 giờ. 

Methadone và các chất chuyển hóa được bài tiết ở nhiều mức độ khác nhau trong nước tiểu và trong phân.

Tương tác với các thuốc khác

• Tránh phối hợp thuốc methadone với ethyl alcohol, azelastin, thuốc ức chế thần kinh trung ương, conivaptan, các thuốc có nguy cơ cao gây QT kéo dài, itraconazol, mifepriston, posaconazol.
• Methadone có thể gây tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc: alvimopan, aripiprazol, azelastin, các thuốc chuyển hóa bởi CYP2D6, desmopressin, fesoterodin, các thuốc có nguy cơ cao và vừa gây QT kéo dài, metyrosin, nebivovol, paraldehyd, thuốc ức chế serotonin chọn lọc, lợi tiểu nhóm thiazid, zidovudin, zolpidem.
• Các thuốc có thể gây tăng nồng độ/tác dụng của methadone như: amphetamin, các thuốc hướng thần (phenothiazin), boceprevir, các thuốc ức chế CYP2B6, CYP3A4, fluconazol, hydroxyzin, interferon-alpha, ivacaptor, ketoconazol, thuốc ức chế MAO, quazepam, thuốc ức chế hấp thu serotonin chọn lọc, succinyl cholin, voriconazol.
• Methadone có thể gây giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc: codein, didanosin, pegvisomant, tramadol.
• Các thuốc có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của methadone như: Amoni clorid, bocepvir, carbamazepin, chất cảm ứng CYP3A4, deferasirox, etravirin, fosphenytoin, hỗn hợp đối kháng/thuốc đối kháng thuốc dạng opioid, phenytoin, thuốc ức chế protease, thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại non-nucleosid), dẫn chất rifamycin, telaprevir, tocilizumab.

Tương tác với thực phẩm 

• Rượu có thể làm tăng AUC, do đó tăng tác dụng bất lợi của methadone.
• Dùng thảo dược Hypericum perforatum phối hợp với methadone có thể gây ra hội chứng cai.

Tương kỵ thuốc 

• Nguy cơ bị tủa nếu pha sirô bằng dung dịch hydroxybenzoat ester, nồng độ 1 mg/ml bằng công thức DTF.

Chống chỉ định với các trường hợp quá mẫn với methadone và các thành phần trong thuốc, ức chế hô hấp nặng (ở những nơi không có phương tiện cấp cứu và hỗ trợ thông khí), hen phế quản nặng cấp tính, đã biết hoặc nghi ngờ tắc ruột.

Liều dùng

Người lớn

Điều trị giảm đau

• An toàn nhất là dùng liều thấp và tăng dần. 
• Liều tiêm/uống cho người chưa dùng opiat: 0,25-10 mg tiêm tĩnh mạch, 8-12 giờ/lần, có thể tăng liều chậm tránh quá liều.
• Giảm liều methadone và/hoặc tăng khoảng cách giữa các liều sau vài ngày điều trị đầu dựa trên đánh giá về hiệu quả giảm đau, an thần và các phản ứng có hại (ADR) khác.
• Liều dạng tiêm/uống theo tỷ lệ 1/2.

Điều trị đau cấp tính mức độ trung bình và nặng

• Liều ban đầu uống 2,5-10 mg/lần, mỗi lần cách nhau 8-12 giờ, tần suất dùng có thể cao hơn trong thời gian bắt đầu điều trị để đạt được hiệu quả giảm đau. Khoảng cách giữa các liều khoảng 4-12 giờ. Liều tiêm tĩnh mạch 2,5 mg/lần, cách nhau 8-12 giờ, điều chỉnh liều chậm, có thể chuyển sang dạng uống hoặc tiêm.

Điều trị đau mạn tính

• Trong trường hợp chỉnh liều từng bước (cho những người bệnh đau mạn tính không do ung thư và không cần giám sát thường xuyên), liều uống ở những người chưa từng dùng opioid uống ban đầu 2,5 mg/lần, cách nhau 8 giờ, có thể tăng khoảng cách giữa các liều đến 12 giờ (trong 4-5 ngày đầu điều trị), khoảng cách giữa các liều 2,5 mg/lần có thể tăng tới 5-7 ngày.
• Trường hợp chỉnh liều nhanh (những trường hợp đau do ung thư và có thể đảm bảo tần suất theo dõi thường xuyên) liều ban đầu 2,5 mg/lần, cách nhau 6-8 giờ, có thể cách nhau 8-12 giờ trong vòng 4-5 ngày đầu, khoảng cách giữa các liều có thể đạt tới 4 ngày.

Liều dùng ở những người bệnh đã dùng thuốc dạng opioid

• Nên có thời gian chuyển tiếp ít nhất 3 ngày để chuyển từ một thuốc opiat khác sang methadone; trong thời gian chuyển tiếp liều opiat trước giảm dần trong khi liều methadone tăng chậm. 
• Việc chuyển từ morphin uống sang methadone là một quá trình, không phải chỉ là một công thức. Thông thường, bắt đầu liều methadone không vượt quá 30-40 mg/ngày. Có một vài cách tính để chuyển từ morphin sang methadone, cách tính được khuyến cáo như trong bảng.

Điều trị cai nghiện opiat

Nên dùng methadone dạng uống. Liều ban đầu tùy thuộc dung nạp opiat của người bệnh, thông thường dùng liều đơn 20-30 mg methadone (không vượt quá 30 mg và dùng sau liều opiat khác cuối cùng ít nhất 10 giờ).

Điều chỉnh liều từ từ tới 40-60 mg trong 1-2 tuần. Khi người bệnh đã ổn định (không còn triệu chứng cai thuốc) trong 2-3 ngày, có thể giảm dần liều methadone hàng ngày hoặc dùng cách 2 ngày/lần. 

Điều trị giải độc ngắn hạn có thể cho methadone hàng ngày và giám sát chặt chẽ để giảm liều trong thời gian không quá 30 ngày. Điều trị giải độc dài hạn dùng methadone trong phác đồ để đạt trạng thái không còn thuốc trong vòng 180 ngày hoặc ít hơn.

• Khởi đầu: Chỉnh liều methadone đến khoảng 40 mg/ngày chia thành nhiều lần trong 2-3 ngày đầu.

• Duy trì: Thông thường tăng 10 mg mỗi tuần, thường là 60-100 mg/ngày, uống 1 lần mỗi ngày.

• Ngừng điều trị: Giảm liều dần hàng ngày, mức liều giảm cho mỗi tuần khoảng 5-10%.

Trẻ em 

Methadone không được khuyến cáo dùng cho trẻ em ở bất kỳ tuổi nào. Tuy nhiên, đã được dùng cho trẻ em 3-7 tuổi để giảm đau khi phẫu thuật.

• Điều trị giảm đau: Liều uống ban đầu 0,1-0,2 mg/kg/lần (liều tiêm tĩnh mạch 0,1 mg/kg/lần) cách nhau 4-8 giờ, trong 2-3 liều đầu tiên, sau đó mỗi liều cách nhau 6-12 giờ. Khoảng cách giữa các liều có thể thay đổi 4-12 giờ, giảm liều hoặc tần suất dùng thuốc, từ khoảng ngày điều trị thứ 2-5. Liều tối đa 10 mg.
• Điều trị hội chứng cai thuốc dạng opioid ở trẻ sơ sinh: Liều uống ban đầu 0,05-0,1 mg/kg/lần, cách nhau 6 giờ, tăng liều 0,05 mg/kg/liều cho đến khi hội chứng cai được kiểm soát; sau 24-48 giờ khoảng cách giữa các liều có thể lên đến 12-24 giờ. Để giảm liều có thể bớt đi 5-10% liều cho mỗi khoảng 24-48 giờ. 

Đối tượng khác

• Suy thận, Clcr < 10 ml/phút: 50-75% liều thông thường.
• Suy gan: Tránh sử dụng ở những trường hợp có suy gan nặng.

Cách dùng

Thuốc có thể dùng dạng uống, tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. 

Dung dịch đậm đặc 10 mg/ml uống phải pha loãng tới ít nhất 30 ml với nước trước khi dùng.

Liều uống giải độc và duy trì có thể uống cùng với nước hoa quả. Viên nén hòa tan trước khi uống không được ngậm hoặc nuốt cả viên mà phải hòa tan vào chất lỏng, để cho tan hết mới uống. Có thể khuấy lên nếu thấy còn cặn chưa tan hết.

Thường gặp 

Không có thông tin.

Ít gặp 

Không có thông tin.

Hiếm gặp

Không có thông tin.

Không xác định tần suất 

Phụ thuộc và triệu chứng cai methadone.

Khoảng QT kéo dài, hiếm gặp hơn có thể gây xoắn đỉnh; nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, thay đổi điện tâm đồ, phù, xanh tím, nóng bừng, suy tim, hạ huyết áp, hồi hộp đánh trống ngực, giãn mạch ngoại vi, viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp tư thế, choáng, ngất.

Kích động, lú lẫn, mất định hướng, chóng mặt, ngủ gà, cảm giác khó chịu, hưng cảm, ảo giác, nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ, co giật.

Mày đay, ban đỏ, ngứa, ban xuất huyết.

Tiểu ít, mất kinh, giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, giảm khả năng tình dục, hội chứng suy tuyến thượng thận.

Đau bụng, chán ăn, co thắt đường mật, táo bón, buồn nôn, nôn, nóng rát dạ dày, viêm lưỡi, tăng cân, khô miệng.

Liệt dương, bí tiểu tiện. Giảm tiểu cầu có hồi phục. Yếu cơ.

Co đồng tử, rối loạn thị giác.

Ức chế hô hấp, ngừng thở, phù phổi.

Tử vong, vã mồ hôi, lệ thuộc về thể chất và tinh thần.

Lưu ý chung

• Phải dùng thận trọng methadone. 
• Có hiện tượng dung nạp thuốc chéo không đầy đủ giữa methadone và các thuốc dạng opioid khác. 
• Hướng dẫn người bệnh dùng thuốc theo đơn, không tự dùng thuốc liều cao hơn như trong đơn nếu không có ý kiến của thầy thuốc.
• Những trường hợp dùng liều cao (trên 200 mg/ngày ở người lớn) hoặc những người bệnh có nguy cơ QT kéo dài (suy tim phì đại, giảm kali huyết, hạ magnesi huyết, sử dụng lợi tiểu phối hợp), sử dụng phối hợp các thuốc được biết có thể làm QT kéo dài,... cần phải theo dõi khoảng QT trong quá trình điều trị.
• Nguy cơ ức chế hô hấp xảy ra với những người bệnh có bệnh hô hấp, hoặc đang có tình trạng ức chế hô hấp, tác dụng ức chế hô hấp kéo dài hơn tác dụng giảm đau.
• Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân chấn thương sọ não, tăng áp lực trong sọ, hoặc các tổn thương trong sọ khác; người bệnh giảm thể tích dịch hoặc choáng tuần hoàn; người có bệnh gan, thận, phổi, hoặc bệnh tim mạch.
• Nếu ngừng thuốc đột ngột ở những người bệnh điều trị dài hạn, có thể xuất hiện hội chứng cai thuốc hoặc co giật.
• Tránh sử dụng các sản phẩm methadone có chứa natri benzoat ở trẻ mới sinh.
• Sử dụng thận trọng và giảm liều ở những người suy kiệt hoặc suy gan, suy thận, suy giáp nặng, bệnh Addison, tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc phì đại tuyến tiền liệt.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Chỉ sử dụng methadone cho phụ nữ đang mang thai khi đã có cân nhắc đầy đủ lợi ích và nguy cơ. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không cho trẻ bú sữa mẹ nếu người mẹ đang điều trị bằng methadone. 

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Methadone có thể gây buồn ngủ, suy giảm nhận thức nên được khuyến cáo không lái xe hoặc vận hành máy móc nếu bị ảnh hưởng.

Quá liều Methadone và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều methadone được đặc trưng bởi ức chế hô hấp, phù phổi, buồn ngủ, tiến triển đến sững sờ hoặc hôn mê, đồng tử co lại tối đa, cơ xương lạnh, lạnh và da sần sùi, và đôi khi nhịp tim chậm và hạ huyết áp. 

Cách xử lý khi quá liều

Nếu mới uống phải, có thể tiến hành hút và rửa dạ dày sau khi ngộ độc cấp tính.

Điều trị hỗ trợ triệu chứng theo chỉ định.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.