Miglustat: Điều trị bệnh Gaucher type 1

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Miglustat

Loại thuốc

Thuốc ức chế glucosylceramide synthase

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 100 mg

Miglustat chỉ định trong các trường hợp sau:

• Điều trị bệnh Gaucher type 1 mức độ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân không thích hợp với liệu pháp thay thế enzym (dị ứng, quá mẫn cảm, không dùng được đường tĩnh mạch).
• Điều trị các biểu hiện thần kinh tiến triển ở người lớn và trẻ em mắc bệnh Niemann-Pick type C.

Miglustat ức chế cạnh tranh và thuận nghịch với enzym glucosylceramide synthase, loại enzym ban đầu trong một loạt phản ứng dẫn đến tổng hợp hầu hết các glycosphingolipid.

Thuốc làm giảm tốc độ sinh tổng hợp glycosphingolipid để lượng cơ chất glycosphingolipid giảm xuống mức cho phép hoạt động còn lại của enzym glucocerebrosidase (liệu pháp giảm cơ chất), giảm sự tích tụ của glucocerebroside (glucosylceramid). Do đó, miglustat được sử dụng để điều trị bệnh Gaucher type 1 - một bệnh lý di truyền do không phân hủy được glucosylceramide, dẫn đến tích tụ chất này trong lyzosome.

Ức chế tổng hợp glycosphingolipid của miglustat cũng cho thấy làm giảm dự trữ lipid trong tế bào, bình thường hóa quá trình vận chuyển lipid trong tế bào lympho B ở máu ngoại vi của bệnh nhân Niemann-Pick type C, làm giảm sự tích tụ có khả năng gây độc thần kinh của gnagliosides GM2 và GM3, lactosylceramide và glucosylceramide, có thể ngăn ngừa tổn thương thêm tế bào thần kinh.

Các nghiên cứu khác cũng gợi ý rằng miglustat có thể gián tiếp điều chỉnh cân bằng nội môi canxi trong tế bào, do đó có thể ảnh hưởng đến cơ chế gây bệnh của bệnh Niemann-Pick type C.

Hấp thu

Ở những đối tượng khỏe mạnh, Miglustat được hấp thu nhanh chóng với sinh khả dụng đường uống trung bình là 97%. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 2 giờ sau khi dùng liều. Dùng đồng thời với thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu (Cmax giảm 36% và Tmax chậm 2 giờ), nhưng không có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê về mức độ hấp thu của miglustat (AUC giảm 14%).

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ​​của Miglustat là 83 L. Miglustat không liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Chưa có bằng chứng cho thấy Miglustat được chuyển hóa ở người.

Thải trừ

Miglustat được thải trừ chủ yếu qua thận, với sự hồi phục qua đường tiểu của thuốc không thay đổi chiếm 70 - 80% liều dùng. Độ thanh thải đường uống (CL/F) là 230 ± 39 ml/phút. Thời gian bán thải trung bình là 6 - 7 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Việc dùng chung Miglustat có thể làm tăng độ thanh thải của imiglucerase lên 70%, những dữ liệu này không đủ để đánh giá vì số lượng bệnh nhân được nghiên cứu nhỏ và dùng liều imiglucerase khác nhau.

Chống chỉ định dùng Miglustat trong trường hợp quá mẫn với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Liều dùng Miglustat

Người lớn

Bệnh Gaucher type 1: Liều khởi đầu được khuyến cáo là 100 mg x 3 lần/ngày. Nếu xảy ra tiêu chảy có thể giảm liều xuống 100 mg x 1 - 2 lần/ngày.

Bệnh Niemann-Pick type C: Liều khuyến cáo là 200 mg x 3 lần/ngày.

Trẻ em

Bệnh Gaucher type 1: Hiệu quả của Miglustat ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 0 - 17 tuổi mắc bệnh Gaucher type 1 chưa được xác định.

Bệnh Niemann-Pick type C:

Liều khuyến cáo ở trẻ vị thành niên (từ 12 tuổi trở lên) là 200 x 3 lần/ngày.

Liều ở bệnh nhân dưới 12 tuổi nên được điều chỉnh dựa vào diện tích da theo bảng sau:

Liều này có thể giảm nếu bệnh nhân bị tiêu chảy.

Dữ liệu việc sử dụng Miglustat ở trẻ dưới 4 tuổi mắc bệnh Niemann-Pick type C còn hạn chế.

Đối tượng khác

Người lớn tuổi: Chưa có dữ liệu về việc sử dụng Miglustat ở bệnh nhân trên 70 tuổi.

Suy thận: Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin hiệu chỉnh là 50 - 70 ml/phút/1,73 m2, nên bắt đầu dùng với liều 100 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân mắc bệnh Gaucher týp 1 và với liều 200 mg x 2 lần/ngày (điều chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể ở bệnh nhân dưới 12 tuổi) ở bệnh nhân mắc bệnh Niemann-Pick type C.

Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin điều chỉnh là 30 - 50 ml/phút/1,73 m2, nên bắt đầu dùng với liều 100 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân mắc bệnh Gaucher týp 1 và với liều 100 mg x 2 lần/ngày (điều chỉnh theo diện tích bề mặt bề mặc cơ thể ở bệnh nhân dưới 12 tuổi) ở bệnh nhân mắc bệnh Niemann-Pick type C. Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml /phút /1,73 m2 )

Suy gan: Miglustat chưa được đánh giá ở bệnh nhân suy gan.

Cách dùng

Thuốc Miglustat có thể được uống bất cứ lúc nào, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Thường gặp

Giảm cân, giảm cảm giác thèm ăn, run tay, tiêu chảy, đầy hơi, đau bụng, giảm tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ, giảm ham muốn tình dục, bệnh thần kinh ngoại biên, mất điều hòa, chứng hay quên, chứng loạn cảm, giảm mê, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, chướng bụng/khó chịu, táo bón, khó tiêu, co thắt cơ, yếu cơ, dẫn truyền thần kinh bất thường.

Lưu ý chung

Đã có báo cáo về việc mắc bệnh thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân dùng Miglustat, cần theo dõi, đánh giá thần kinh tại thời điểm ban đầu và 6 tháng một lần trong khi điều trị.

Nếu các triệu chứng (tê, ngứa ran) xảy ra, hãy đánh giá lại nguy cơ và lợi ích của thuốc; xem xét việc ngưng dùng thuốc.

Run tay: Thường bắt đầu trong vòng một tháng đầu tiên khi sử dụng thuốc và trong nhiều trường hợp sẽ hết trong quá trình điều trị sau từ 1 đến 3 tháng. Giảm liều có thể cải thiện tình trạng run, thường trong vòng vài ngày, nhưng đôi khi có thể phải ngừng điều trị.

Rối loạn đường tiêu hóa:

80% bệnh nhân khi điều trị với Miglustat xảy ra rối loạn tiêu hóa, thường khi bắt đầu điều trị hoặc khi điều trị không liên tục. Tình trạng này có thể được cải thiện khi thay đổi chế độ ăn (giảm lượng đường sucrose, lactose và các loại carbohydrat khác), dùng thuốc giữa các bữa ăn và/hoặc sử dụng các thuốc điều trị tiêu chảy như loperamid.

Ở một số bệnh nhân, có thể cần giảm liều tạm thời. Bệnh nhân bị tiêu chảy mãn tính hoặc các biến cố tiêu hóa dai dẳng khác không đáp ứng với các biện pháp can thiệp nên được đánh giá để xác định xem có mắc bệnh đường tiêu hóa tiềm ẩn đáng kể hay không. Thuốc chưa được đánh giá ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa đáng kể, bao gồm cả bệnh viêm ruột.

Ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh:

Bệnh nhân nam nên duy trì các biện pháp tránh thai trong khi dùng Miglustat. Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng Miglustat ảnh hưởng xấu đến quá trình sinh tinh và các thông số của tinh trùng, đồng thời làm giảm khả năng sinh sản.

Cho đến khi có thêm dữ liệu, bệnh nhân nam nên ngừng Miglustat và duy trì các biện pháp tránh thai trong 3 tháng nữa.

Thận trọng khi dùng Miglustast cho bệnh nhân suy thận hoặc gan. Có mối quan hệ chặt chẽ giữa chức năng thận và độ thanh thải Miglustat, nồng độ thuốc tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân suy thận nặng. Không khuyến cáo sử dụng Miglustat ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút/1,73 m²).

Hiệu quả và độ an toàn của Miglustast chưa được đánh giá cụ thể ở những bệnh nhân mắc bệnh Gaucher nặng. Theo dõi thường xuyên nồng độ vitamin B12 vì tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 ở bệnh nhân mắc bệnh Gaucher type 1 là rất cao.

Các trường hợp bệnh thần kinh ngoại biên đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Miglustat có hoặc không kèm theo các bệnh lý như thiếu hụt vitamin B12. Tất cả các bệnh nhân nên được đánh giá thần kinh thường quy. Ở những bệnh nhân mắc bệnh Gaucher type 1, nên theo dõi số lượng tiểu cầu vì có khả năng giảm nhẹ số lượng tiểu cầu mà không liên quan đến xuất huyết.

Giảm khả năng tăng trưởng đã được báo cáo ở một số trẻ mắc bệnh Niemann-Pick type C trong giai đoạn đầu điều trị bằng Miglustat, ban đầu là giảm sự tăng cân, sau đó là giảm phát triển chiều cao.

Sự tăng trưởng nên được theo dõi ở bệnh nhân trẻ em và thanh thiếu niên trong khi điều trị bằng Miglustat; cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi tiếp tục điều trị trên đối tượng bệnh nhân này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Loại C.

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Miglustat ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản, bao gồm cả chứng loạn sản. Những nguy cơ tiềm ẩn xảy ra trên người chưa được xác định. Thuốc đi qua nhau thai và do đó không nên dùng trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu xác định Miglustat có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó, thuốc không nên chỉ dịnh trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý về khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng Miglustat ảnh hưởng xấu đến các thông số của tinh trùng (khả năng vận động và hình thái) do đó làm giảm khả năng sinh sản. Trước khi có thêm nhiều dữ liệu, bệnh nhân nam nên ngừng sử dụng thuốc và duy trì các biện pháp tránh thai đáng tin cậy trong 3 tháng sau đó.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Miglustat có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Chóng mặt đã được báo cáo là một phản ứng có hại phổ biến và bệnh nhân bị chóng mặt không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều Miglustat và độc tính

Không có triệu chứng cấp tính của quá liều đã được xác định. Các tác dụng ngoại ý quan sát được bao gồm giảm bạch cầu hạt, chóng mặt và loạn cảm. Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu cũng đã được báo cáo ở một nhóm bệnh nhân dùng liều 800 mg/ngày hoặc cao hơn.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Miglustat

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được đưa đến cơ sở y tế.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.