Pilocarpine: Thuốc kích thích hệ cholinergic

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pilocarpine (pilocarpin)

Loại thuốc

Thuốc kích thích hệ cholinergic; thuốc kích thích hệ đối giao cảm; thuốc kích thích hệ cholinergic dùng cho mắt; thuốc co đồng tử dùng cho mắt.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc dạng gel dùng cho mắt: 4% (pilocarpine hydrocloride). 
• Dung dịch nhỏ mắt: 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 10% (pilocarpine hydrocloride) và 1%, 2%, 4% (pilocarpine nitrate).
• Viên nén: 5 mg và 7,5 mg pilocarpine hydrocloride.

• Dạng tra mắt: Điều trị tăng nhãn áp (glaucoma).
• Dạng gel pilocarpine hydroclorid: Được dùng chủ yếu để điều trị lâu dài glaucoma góc mở (đơn thuần mạn tính, không sung huyết). 
• Dung dịch nhỏ mắt: Khi cần giảm nhanh nhãn áp và/ hoặc cần làm co đồng tử mạnh như trong điều trị cấp cứu glaucoma góc đóng cấp tính trước khi phẫu thuật, hoặc để làm giảm nhãn áp và bảo vệ thủy tinh thể trước khi làm thủ thuật mở ống Schlemm hay cắt bỏ mống mắt. 
• Dạng uống: Điều trị triệu chứng khô miệng do thiểu năng tuyến nước bọt, xảy ra sau khi dùng tia xạ điều trị ung thư đầu và cổ. Điều trị khô miệng và khô mắt ở bệnh nhân bị hội chứng Sjögren, một bệnh tự miễn làm suy giảm tuyến nước bọt và nước mắt.

Pilocarpine, một alcaloide lấy từ cây Pilocarpus microphyllus Stapf. hoặc Pilocarpus jaborandi Holmes là thuốc kích thích thần kinh đối giao cảm tác dụng trực tiếp trên hệ cholinergic. 

Khi dùng tại chỗ (tra vào mắt), pilocarpine gây co đồng tử, giảm nhãn áp nên được dùng điều trị tăng nhãn áp. 

Uống với liều thích hợp, thuốc có thể dùng điều trị khô miệng, khô mắt do tăng bài tiết các tuyến ngoại tiết như tuyến mồ hôi, tuyến nước bọt, tuyến lệ, dạ dày, tuyến tụy, ruột và các tế bào niêm mạc của đường hô hấp.

Thuốc cũng kích thích cơ trơn đường ruột phụ thuộc vào liều có thể gây tăng trương lực, tăng nhu động, gây co thắt và đau mót. Trương lực cơ trơn phế quản có thể tăng. Trương lực và vận động cơ trơn đường tiết niệu, túi mật và ống mật cũng có thể tăng. 

Tác dụng mong muốn đối với thuốc chủ vận muscarinic là giảm huyết áp, nhưng dùng pilocarpine lại có thể gây tăng huyết áp sau một thời gian ngắn hạ huyết áp. 

Hấp thu

Dạng thuốc nhỏ mắt:

• Sau khi nhỏ mắt dung dịch 1% pilocarpine hydrocloride hoặc nitrate vào túi kết mạc, đồng tử co trong vòng 10 - 30 phút, có tối đa trong vòng 30 phút và thường kéo dài 4 - 8 giờ hoặc đôi khi tới 20 giờ.
• Giảm nhãn áp trong vòng 60 phút và giảm tối đa trong vòng 75 phút. Giảm nhãn áp kéo dài 4 - 14 giờ tùy thuộc vào nồng độ thuốc dùng. 

Dạng thuốc mỡ tra mắt:

• Sau khi tra vào mắt một liều pilocarpine hydrocloride 4% dạng gel, vào lúc đi ngủ, thuốc làm giảm nhãn áp khoảng 18 - 24 giờ. Nhãn áp buổi sáng thường giảm nhiều hơn so với buổi chiều.
• Chế phẩm dạng gel có độ nhớt cao làm cho thuốc được giữ lâu hơn ở vùng trước giác mạc; so sánh với dung dịch thuốc nhỏ tại chỗ, gel làm tăng sinh khả dụng ở giác mạc và có thời gian tác dụng trên mắt kéo dài hơn. 

Dạng thuốc đường uống:

• Trong nghiên cứu về dược động học ở nam giới tình nguyện, sau 2 ngày uống viên nén 5 hoặc 10 mg pilocarpine hydrocloride 3 lần/ngày, thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu là 1 giờ, nồng độ tối đa trong máu là 15 ng/ml và 41 ng/ml tương ứng với liều 5 và 10mg.

Phân bố

Dạng thuốc đường uống:

Thể tích phân bố là 2,1 L/kg, pilocarpine không liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Dạng thuốc đường uống:

• Pilocarpine được chuyển hóa chủ yếu với CYP2A6. Các esterase huyết thanh cũng tham giao vào quá trình chuyển hóa pilocarpine thành acid pilocarpic.

Thải trừ

Dạng thuốc đường uống:

• Pilocarpine thải trừ dưới dạng 3- hydroxypilocarpine (35%) và dạng không chuyển hóa (20%) qua nước tiểu. Thời gian bán thải là 0,76 và 1,35 giờ sau khi uống lặp lại liều 5mg và 10mg.

Tương tác với thuốc khác

Thận trọng khi dùng pilocarpine cho người bệnh đang dùng thuốc chẹn beta-adrenergic, vì có khả năng xảy ra những rối loạn về dẫn truyền. 

Dùng đồng thời pilocarpine với các thuốc cường đối giao có thể dẫn đến tác dụng dược lý cộng hợp. 

Ngược lại, khi dùng đồng thời pilocarpine với các thuốc kháng cholinergic sẽ dẫn đến đối kháng làm giảm tác dụng của thuốc

Các thuốc có tác dụng ức chế thần kinh cơ (như aminoglycosid, clindamycin, colistin, cyclopropan) và thuốc gây mê đường hô hấp dẫn xuất halogen có thể đối kháng với tác dụng của pilocarpine. 

Các thuốc như quinin, cloroquin, hydroxycloroquin, quinidin, procainamid, propafenon, lithi và thuốc chẹn beta adrenergic có khả năng làm nặng thêm bệnh nhược cơ. 

Tương tác với thực phẩm

Chất béo làm giảm hấp thu pilocarpine, vì vậy tránh dùng viên pilocarpine cùng với các bữa ăn giàu chất béo.

• Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với pilocarpine.
• Dạng nhỏ mắt chống chỉ định với bệnh nhân bị viêm mống mắt cấp tính, viêm màng bồ đào trước, một số dạng tăng nhãn áp thứ phát. Bệnh nhân sử dụng kính áp tròng mềm.
• Dạng uống chống chỉ định với bệnh nhân bị hen phế quản không kiểm soát được, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tim thận không kiểm soát được, viêm mống mắt thể mi, viêm mống mắt cấp tính, suy gan nặng.
• Không dùng dạng viên uống cho trẻ em.

Liều dùng Pilocarpine

Người lớn

Điều trị tăng nhãn áp 

Dung dịch nhỏ mắt: 

• Trong điều trị glaucoma góc mở, liều thường dùng là 1 – 2 giọt mỗi sáu giờ, liều lượng và tần suất sử dụng tùy vào mức độ nghiêm trọng và khả năng đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân.
• Sử dụng trước khi phẫu thuật đợt cấp của glaucoma góc đóng, nên nhỏ một giọt sau mỗi 5 phút cho tới khi nhãn áp được kiểm soát. 
• Để làm mất tác dụng giãn đồng tử của thuốc kích thích thần kinh giao cảm, liều thường dùng là tra mỗi lần 1 giọt dung dịch 1% pilocarpine hydrocloride hoặc nitrat vào mắt bị bệnh.

Thuốc gel tra mắt: 

• Liều gel 4% thường dùng là bôi một dải 1,3 cm vào túi kết mạc dưới, 1 lần/ngày, lúc đi ngủ.
• Để đảm bảo kiểm soát được nhãn áp trong suốt khoảng cách tra thuốc 24 giờ, phải đo nhãn áp ngay trước khi cho liều tiếp theo ít nhất một lần, sau khi bắt đầu điều trị bằng gel pilocarpine hydrocloride. 

Điều trị khô miệng sau khi dùng tia xạ điều trị ung thư vùng đầu và cổ 

Dùng dạng viên uống:

• Liều 5 mg/lần, 3 lần/ngày, uống trong hoặc ngay sau khi ăn (liều cuối cùng luôn được uống vào bữa ăn tối).
• Nếu cần thiết có thể tăng liều dần sau 4 tuần cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn.
• Liều tối đa mỗi lần uống là 10 mg, 3 lần/ngày.
• Ngừng dùng thuốc nếu không cải thiện sau 2 - 3 tháng điều trị. 
• Điều trị khô mắt hoặc khô miệng ở bệnh nhân bị hội chứng Sjögren

Dùng dạng viên uống: 

• Liều 5 mg/lần, 4 lần/ngày, uống vào các bữa ăn và trước khi ngủ, có thể tăng dần đến liều tối đa là 30 mg/ngày.
• Ngừng dùng thuốc nếu không cải thiện sau 2 - 3 tháng điều trị. 

Trẻ em

Điều trị tăng nhãn áp 

Dung dịch nhỏ mắt: 

• Nồng độ 2% có thể dùng an toàn cho trẻ em.
• Nên bắt đầu điều trị với liều và nồng độ thấp nhất cho bệnh nhân dưới 18 tuổi. 

Đối tượng khác

• Người suy gan: Trung bình khởi đầu liều uống 5 mg/lần, 2 lần/ngày. 
• Người suy thận: Dùng thận trọng với dạng viên uống.

Cách dùng

Dung dịch nhỏ mắt: 

• Dung dịch nhỏ mắt pilocarpine hydrocloride hoặc nitrate được nhỏ vào túi kết mạc. Sau khi nhỏ dung dịch vào mắt để gây co đồng tử, dùng ngón tay ấn trên túi lệ trong 1 - 2 phút để giảm thiểu sự thoát dung dịch xuống mũi họng nhằm giảm nguy cơ hấp thu và phản ứng toàn thân.
• Lau dung dịch thừa xung quanh mắt bằng vải mỏng và phải rửa sạch ngay thuốc dính vào tay.

Thuốc gel tra mắt: 

• Gel pilocarpine hydrocloride bôi vào túi kết mạc dưới. Nếu dùng đồng thời gel pilocarpine hydrocloride với dung dịch nhỏ mắt, thì phải nhỏ dung dịch trước, sau đó ít nhất 5 phút mới dùng gel.

Thường gặp 

Dùng nhỏ mắt:

• Nhìn mờ, hoặc giảm khả năng nhìn vào ban đêm, ngứa, bỏng rát.

Dùng đường uống: 

• Đỏ bừng mặt, phù, phù mặt, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh.
• Ớn lạnh, chóng mặt, đau đầu, đau, sốt, ngủ gà.
• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, khó tiêu, táo bón, đầy hơi, viêm lưỡi, tăng tiết nước bọt, viêm dạ dày, mất vị giác.
• Đi tiểu nhiều lần, tiểu không tự chủ, viêm âm đạo.
• Yếu cơ, đau cơ, run cơ.
• Viêm mũi, tăng ho, khó nuốt, chảy máu cam, viêm xoang.
• Chảy nước mắt, nhìn mờ hoặc bất thường, viêm kết mạc.
• Ù tai, ngứa, phát ban.
• Toát mồ hôi, thay đổi giọng nói, phản ứng quá mẫn.

Ít gặp 

Dùng nhỏ mắt:

• Kích ứng mắt, đau mắt, đau đầu, đau vùng lông mày. 

Hiếm gặp 

Chưa có dữ liệu.

Không xác định tần suất

Dùng nhỏ mắt: 

• Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh.
• Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt.
• Bỏng rát, co thể mi, sung huyết kết mạc, chảy nước mắt, đục thủy tinh thể, cận thị, bong võng mạc, đau hốc mắt.
• Co thắt phế quản, phù phổi.
• Toát mồ hôi.

Lưu ý chung

• Dùng thận trọng ở bệnh nhân bị tiêu mỏng giác mạc, loét dạ dày, tắc nghẽn đường tiểu, bệnh Parkinson và, suy tim cấp và tăng huyết áp, glaucoma góc hẹp.
• Pilocarpine có thể gây ra những thay đổi nhất thời về huyết động hoặc nhịp tim.
• Phù phổi đã được thông báo là một biến chứng ngộ độc pilocarpine do dùng liều cao để điều trị glaucoma góc đóng cấp tính. 
• Sử dụng cẩn trọng với bệnh nhân bị hen phế quản được kiểm soát, viêm phế quản mạn tính, hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 
• Thận trọng pilocarpine ở người bệnh có bệnh sỏi mật hoặc bệnh đường dẫn mật. 
• Pilocarpine có thể làm tăng trương lực cơ trơn niệu quản và về lý thuyết có thể làm xuất hiện nhanh cơn đau sỏi thận (hoặc “trào ngược bàng quang niệu quản”), đặc biệt ở người sỏi thận. 
• Thận trọng khi điều trị cho người có rối loạn về nhận thức hoặc tâm thần.
• Chưa xác định được sự an toàn và hiệu lực của pilocarpine ở trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chỉ nên dùng pilocarpine cho người mang thai khi cân nhắc thấy lợi ích đối với người mẹ lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Để tránh những ADR nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa người mẹ uống pilocarpine, cần quyết định nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, tùy thuộc vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Pilocarpine dùng cho mắt đã được thông báo gây mờ mắt, có thể dẫn đến giảm thị lực và làm giảm nhận thức về độ sâu, đặc biệt vào ban đêm, thận trọng khi lái xe vào ban đêm hoặc thực hiện những hoạt động nguy hiểm ở nơi thiếu ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: Đau quặn bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, đại tiện và tiểu tiện không tự chủ, đổ mồ hôi, tiết nước bọt, rối loạn nhịp tim, nhịp chậm, hạ huyết áp, co giật và suy nhược toàn thân.

Liều uống > 100 mg có thể gây chết người.

Cách xử lý khi quá liều

Gây nôn, rửa dạ dày. Theo dõi các dấu hiệu ngộ độc. Hô hấp nhân tạo nếu có suy hô hấp nặng.

Tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch Atropin 0,5 - 1,0 mg và biện pháp hỗ trợ để duy trì hô hấp và tuần hoàn. Adrenaline (0,3 - 1,0 mg, tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch) cũng có thể có hiệu quả khi có ức chế tim mạch nghiêm trọng hoặc co thắt phế quản. 

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy sử dụng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và sử dụng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không sử dụng gấp đôi liều đã quy định