Pyrimethamine: Thuốc trị nhiễm ký sinh trùng nghiêm trọng

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pyrimethamine (Pyrimethamin)

Loại thuốc

Thuốc chống ký sinh trùng (nhóm Diaminopyrimidine)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 25 mg
• Viên nén phối hợp: 25 mg Pyrimethamine và 500 mg Sulfadoxin, 12,5 mg Pyrimethamine và 100 mg Dapson

Pyrimethamine chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị bệnh Toxoplasma bao gồm nhiễm trùng mắt, nhiễm trùng bào thai đã được chứng minh sau khi mẹ bị nhiễm trùng trong thời kỳ mang thai và ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, do nhiễm Toxoplasma gondii.
• Để điều trị bệnh này, nên phối hợp Pyrimethamine với một Sulfonamid (như Sulphadiazin) vì có tác dụng hiệp đồng. Trong các phác đồ trên, cần phối hợp với Acid folinic.

Pyrimethamine là một thuốc kháng ký sinh trùng tổng hợp Diaminopyrimidin có cấu trúc gần với Trimethoprim. Thuốc có hiệu quả đối với các thể tiền - hồng cầu và cũng diệt thể phân liệt của ký sinh trùng sốt rét trong máu tác dụng chậm.

Thuốc cũng có tác dụng diệt bào tử và không ngăn được tạo thành các giao tử bào nhưng làm chúng mất lây truyền đối với muỗi. Thuốc chủ yếu có tác dụng đối với P. falciparum nhưng chỉ có một vài tác dụng đối với P. vivax.

Cơ chế tác dụng của Pyrimethamine là ức chế dihydrofolat reductase, một enzym cần thiết để tổng hợp acid folic của ký sinh trùng.

Hấp thu

Pyrimethamine được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2 - 4 giờ sau một liều và có thể rất khác nhau giữa các cá nhân, nồng độ dao động từ 260 - 1411 ng/ml sau khi uống hàng ngày một liều 25 mg.

Phân bố

Thể tích phân bố của Pyrimethamine khoảng 2 L/kg. Ở những bệnh nhân nhiễm HIV, phân tích dược động học quần thể đã chỉ ra rằng thể tích phân bố trung bình (đã hiệu chỉnh về sinh khả dụng) là 246 ± 64L.

Khoảng 80 đến 90% Pyrimethamine liên kết với protein huyết tương. Pyrimethamine chủ yếu phân bố ở thận, phổi, gan và lá lách.

Pyrimethamine đi qua được nhau thai và có thể đi vào sữa mẹ.

Chuyển hoá

Pyrimethamine được chuyển hóa chủ yếu qua gan.

Thải trừ

Thuốc được chuyển hóa ở gan thành nhiều chất chuyển hóa không xác định nhưng cũng thải trừ một phần dưới dạng không đổi (2 - 30%) trong nước tiểu. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương khoảng 4 ngày. Pyrimethamine được bài tiết chậm qua nước tiểu. Thời gian bán thải trung bình là 85 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc ức chế folat, tác nhân liên quan đến suy tủy:

• Pyrimethamine có thể làm giảm thêm chuyển hóa folat ở những bệnh nhân đang điều trị bằng các chất ức chế folat khác, hoặc các tác nhân liên quan đến suy tủy, bao gồm Cotrimoxazol, Trimethoprim, Proguanil, Zidovudin hoặc các chất kìm tế bào (ví dụ như Methotrexat).
• Các trường hợp bất sản tủy xương gây tử vong có liên quan đến việc sử dụng Daunorubicin, Cytosine arabinosid và Pyrimethamine cho những người bị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.
• Đôi khi bệnh thiếu máu hồng cầu khổng lồ đã được báo cáo ở những người dùng Pyrimethamine đồng thời với sự kết hợp trimethoprim/sulphonamid.

Methotrexat:

• Co giật đã xảy ra sau khi dùng đồng thời methotrexat và Pyrimethamine cho trẻ em bị bệnh bạch cầu hệ thần kinh trung ương.

Thuốc trị sốt rét khác:

• Các cơn co giật đôi khi được báo cáo khi sử dụng Pyrimethamine kết hợp với các thuốc chống sốt rét khác.

Lorazepam:

• Sử dụng đồng thời lorazepam và Pyrimethamine có thể gây độc cho gan.

Muối antacid, cao lanh:

• Dữ liệu in vitro cho thấy rằng muối antacid và cao lanh chống tiêu chảy làm giảm sự hấp thu của Pyrimethamine.

Các hợp chất liên kết với protein:

• Khả năng liên kết cao với protein của Pyrimethamine có thể ngăn cản sự liên kết protein của các hợp chất khác (ví dụ: quinin hoặc warfarin). Điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc độc tính của thuốc dùng đồng thời tùy thuộc vào mức độ của thuốc không liên kết.

Pyrimethamine chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Pyrimethamine hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Người bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat.
• Tránh dùng trong ba tháng đầu thai kỳ, thời kỳ cho con bú.

Liều lượng

Điều trị Toxoplasmosis (bao gồm cả nhiễm trùng mắt):

• Pyrimethamine nên được dùng đồng thời với sulphadiazine hoặc một loại kháng sinh thích hợp khác.
• Trong điều trị Toxoplasmosis, tất cả bệnh nhân dùng Pyrimethamine nên được bổ sung Acid folinic (Canxi folinat) để giảm nguy cơ suy tủy xương.
• Điều trị bằng Pyrimethamine nên được dùng trong 3 - 6 tuần và không dưới 6 tuần ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch. Nếu bổ sung liệu pháp điều trị khác, cần cách 2 tuần giữa các lần điều trị.
• Chưa có nghiên cứu về đáp ứng liều của Pyrimethamine trong điều trị Toxoplasmosis. Do đó, các khuyến cáo dưới đây chỉ mang tính hướng dẫn.

Người lớn

Pyrimethamine liều nạp 100 mg dùng trong 1 - 2 ngày đầu tiên, sau đó 25 mg - 50 mg/ngày. Kết hợp với sulphadiazine 2 – 4 g/ngày chia làm nhiều lần.

Nhiễm toxoplasma ở thai nhi trong thời kỳ mang thai: Pyrimethamine 50 mg mỗi 12 giờ trong 2 ngày đầu, sau đó 50 mg/ngày. Kết hợp với sulfadiazine 75 mg/kg liều đầu, sau đó 50 mg/kg mỗi 12 giờ (tối đa 4 g/ngày).

Người lớn và thanh thiếu niên bị suy giảm miễn dịch: Pyrimethamine kết hợp với sulfadiazine là lựa chọn ban đầu cho bệnh viêm não do Toxoplasma gondii, với mức liều dựa trên trọng lượng cơ thể, được dùng trong ít nhất 6 tuần:

• Dưới 60 kg: Pyrimethamine 200 mg ngày đầu, sau đó 50 mg/ngày kết hợp với sulfadiazine 1 g uống mỗi 6 giờ.
• 60 kg trở lên: Pyrimethamine 200 mg ngày đầu, sau đó 75 mg/ngày kết hợp với sulfadiazine 1,5 g uống mỗi 6 giờ.

Trẻ em

• Trẻ em trên 6 tuổi: Pyrimethamine 100 mg liều nạp dùng trong 1 - 2 ngày đầu, sau đó 25 - 50 mg/ngày. Kết hợp với sulphadiazine 2 - 4 g/ngày chia làm nhiều lần.
• Trẻ em từ 5 đến 6 tuổi: Pyrimethamine 2 mg/kg thể trọng liều đầu (tối đa 50 mg), sau đó 1 mg/kg thể trọng/ngày (tối đa 25 mg); kết hợp với sulphadiazine 150 mg/kg thể trọng (tối đa 2 g) mỗi ngày chia làm 4 lần.
• Trẻ suy giảm miễn dịch: Chế độ liều cho trẻ bị suy giảm miễn dịch chưa được xác định.
• Trẻ em dưới 5 tuổi: Không đủ dữ liệu cho các khuyến nghị về liều lượng cụ thể ở trẻ em dưới 5 tuổi.

Người cao tuổi

• Không có thông tin chắc chắn về tác dụng của Pyrimethamine đối với người cao tuổi. Về mặt lý thuyết, bệnh nhân cao tuổi dễ bị giảm folat liên quan đến việc sử dụng Pyrimethamine hàng ngày trong điều trị bệnh toxoplasma, do đó cần thiết bổ sung folat.

Cách dùng

• Pyrimethamine dạng viên nén dùng đường uống.

Rất thường gặp

Thiếu máu, nhức đầu, nôn mửa, buồn nôn, tiêu chảy, phát ban.

Thường gặp

Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, chóng mặt.

Ít gặp

Sắc tố da bất thường, sốt.

Rất hiếm gặp

Giảm ba dòng tế bào máu, co giật, đau bụng, loét bọng nước, viêm da.

Lưu ý chung

• Trong thời kỳ mang thai và trong các tình trạng khác dễ bị thiếu folat, nên bổ sung folat. Cần theo dõi công thức máu hàng tuần trong lúc điều trị và trong 2 tuần sau khi ngừng điều trị.
• Ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, nên theo dõi công thức máu toàn phần 2 lần/tuần. Nếu xuất hiện các dấu hiệu của sự thiếu hụt folat, phải ngừng điều trị và sử dụng canxi folinat liều cao. Nên sử dụng canxi folinat vì acid folic không điều chỉnh được tình trạng thiếu folat do chất ức chế men khử dihydrofolat.
• Cần thận trọng khi dùng Pyrimethamine cho bệnh nhân có tiền sử động kinh; Nên bắt đầu bằng liều nhỏ hơn, để tránh độc tính cao của Pyrimethamine trên hệ thần kinh.
• Nên dùng Pyrimethamine thật thận trọng ở người bệnh bị tổn thương chức năng gan, thận hoặc bị thiếu hụt acid folic như những người bị hấp thu kém, người nghiện rượu, người mang thai và những người đang điều trị các thuốc có ảnh hưởng đến nồng độ acid folic.
• Nếu có bất cứ phản ứng nào trên da, đau họng, sốt, khó thở, phải ngừng thuốc ngay.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Pyrimethamine không nên được sử dụng trong ba tháng đầu của thai kỳ trừ khi lợi ích cao hơn nguy cơ. Pyrimethamine đã được chứng minh là có thể gây quái thai trong các nghiên cứu trên động vật. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng là Pyrimethamine gây quái thai ở người.
• Điều trị bằng Pyrimethamine và sulfadiazine trong thời kỳ mang thai được chỉ định trong trường hợp đã xác nhận nhiễm trùng nhau thai hoặc thai nhi hoặc khi người mẹ có nguy cơ bị di chứng nghiêm trọng.
• Phụ nữ có thai dùng Pyrimethamine phải được bổ sung Acid folinic đồng thời.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Pyrimethamine phân bố vào sữa mẹ, nhưng chưa thấy có phản ứng có hại ở trẻ bú mẹ. Ước lượng khoảng 3 - 4 mg thuốc được trẻ bú mẹ uống trong thời gian 48 giờ đầu sau khi mẹ uống 1 liều đến 75 mg.
• Vì có nguy cơ gây tác dụng phụ do Pyrimethamine cho trẻ bú mẹ, nhất là khi dùng phối hợp một sulfonamid với Pyrimethamine để điều trị toxoplasma, phải tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với mẹ, để quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Một số bệnh nhân có thể bị chóng mặt hoặc co giật, do đó, cần thận trọng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Nhiễm độc cấp có thể xảy ra sau khi uống một lượng lớn Pyrimethamine. Những triệu chứng ban đầu thường là trên hệ tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn nặng và lặp đi lặp lại, thậm chí có thể nôn ra máu.

Độc tính trên hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện bằng kích thích, co giật toàn thân và kéo dài, sau đó có thể bị ức chế hô hấp, suy tuần hoàn và tử vong trong vòng vài giờ. Những triệu chứng thần kinh xuất hiện nhanh (30 phút đến 2 giờ sau khi uống) chứng tỏ rằng dùng quá liều Pyrimethamine có tác dụng trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương.

Liều tử vong thay đổi nhiều. Đã có thông báo liều một lần nhỏ nhất gây tử vong là 250 - 300 mg, tuy nhiên lại có thông báo về các bệnh nhi sau khi dùng 375 - 625 mg vẫn phục hồi được và không tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi ngộ độc cấp Pyrimethamine. Dùng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ chung. Cần rửa dạ dày và sẽ có hiệu quả nếu tiến hành sớm. Để khống chế co giật có thể tiêm barbiturat hoặc diazepam. Cũng có thể dùng acid folinic để chống lại tác dụng trên hệ tạo máu, hiệu quả tốt nhất nếu tiêm sớm trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.