Tacrine: Phục hồi chức năng của thần kinh não bộ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tacrine (tacrine hydrocloride).

Loại thuốc

Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (Thuốc ức chế cholinesterase).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 10 mg, 20 mg, 30 mg và 40 mg.

Tacrine được sử dụng để điều trị các triệu chứng của bệnh Alzheimer từ nhẹ đến trung bình. Tacrine sẽ không chữa khỏi bệnh Alzheimer và sẽ không ngăn bệnh tiến triển nặng hơn. Tuy nhiên, tacrine có thể cải thiện khả năng tư duy ở một số bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer.

Tacrine hydrochloride là một chất ức chế cholinesterase có hoạt tính trung ương, có thể đảo ngược, làm giảm sự thoái hóa acetylcholine (ACh) được giải phóng từ các tế bào thần kinh hệ cholinergic, do đó làm tăng nồng độ ACh trong vỏ não.

Cơ sở lý luận cho việc sử dụng tacrine trong bệnh Alzheimer dựa trên bằng chứng đã được xác lập rõ ràng về sự mất mát nghiêm trọng của tế bào thần kinh cholinergic trong bệnh Alzheimer và mối liên quan giữa hệ cholinergic và tình trạng rối loạn trí nhớ. Sự thiếu hụt trong hệ thống cholinergic có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của chứng sa sút trí tuệ, cũng như các mảng senile và đám rối thần kinh.

Tacrine cũng đã được chứng minh là có khả năng ức chế mạnh mẽ cholinesterase trong các mảng và đám rối. Ở bệnh nhân Alzheimer, tăng acetylcholine trong dịch não tủy đã được quan sát thấy khi điều trị bằng tacrine, và thuốc đã tạo ra sự cải thiện lâm sàng đáng kể. Tuy nhiên, tacrine không làm thay đổi bản chất tiến triển của bệnh và với việc mất liên tục các tế bào thần kinh cholinergic hoạt động, tacrine cuối cùng sẽ bị mất tác dụng.

Hấp thu

Dùng tacrine trong bữa ăn sẽ làm giảm nồng độ trong huyết tương từ 30% đến 40%. Thời gian bắt đầu có đáp ứng: 1 - 4 tuần. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh tăng không tuyến tính theo liều.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình 349 L ± 193 L. Tỷ lệ gắn protein là 55%.

Chuyển hóa

Chuyển hóa tại gan qua hệ cytochrome P450 1A2 thành các chất chuyển hóa 1-,2-, 4- và 7- hydroxytacrine.

Thải trừ

Thời gian bán thải 2 - 4 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời amifampridine, bupropion hoặc donepezil phối hợp tacrine có thể làm tăng nguy cơ co giật. Hãy xem xét rủi ro này nếu các thuốc này được sử dụng đồng thời với tacrine.

Bethanechol là một chất chủ vận cholinergic và tacrine là một chất ức chế cholinesterase, có thể làm tăng tác dụng phụ trên hệ cholinergic (như tiêu chảy hoặc nôn mửa) nếu dùng chung. Nên tránh sử dụng đồng thời tacrine và bethanechol. Nếu không thể tránh sử dụng đồng thời, theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để tìm các dấu hiệu nhiễm độc hệ cholinergic (nôn mửa, tiêu chảy). Nếu xảy ra độc tính, ngừng bethanechol hoặc giảm liều bethanechol hoặc tacrine hoặc cả hai để có được hiệu quả lâm sàng mong muốn.

Sự gia tăng đáng kể nồng độ tacrine trong huyết tương đã được chứng minh là xảy ra sau khi dùng chung cimetidine ở bệnh nhân cao tuổi khỏe mạnh. Có thể cần giảm liều tacrine khi dùng chung tacrine với cimetidine. Theo dõi các dấu hiệu ngộ độc tacrine (ví dụ, buồn nôn, nôn và chán ăn) và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp. Ngoài ra, có thể xem xét một chất đối kháng H2 khác (ví dụ, ranitidine hoặc famotidine) ít có khả năng làm thay đổi chuyển hóa thuốc hơn.

Hội chứng Parkinson đã được báo cáo khi dùng đồng thời tacrine và haloperidol. Cả hai loại thuốc này đều làm tăng hoạt động của acetylcholine trong vùng thể vân của não. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu của hội chứng Parkinson khi điều trị bằng haloperidol và tacrine. Có thể phải ngừng một trong hai thuốc.

Nhà sản xuất báo cáo rằng việc dùng đồng thời tacrine với theophylline làm tăng gấp đôi thời gian bán hủy của theophylline và tăng gấp đôi nồng độ theophylline trung bình trong huyết tương, làm tăng độc tính của theophylline (buồn nôn, nôn, đánh trống ngực, co giật). Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ theophylline trong huyết thanh khi dùng đồng thời với tacrine. Có thể cần điều chỉnh liều theophylline. 

Sử dụng tacrine với bất kỳ loại thuốc nào sau đây có thể làm tăng nguy cơ xảy ra một số tác dụng phụ do tăng nồng độ tacrine trong huyết thanh: estradiol, fluvoxamine, capmatinib, levonorgestrel, norfloxacin, givosira. Theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ của tacrine (buồn nôn, tiêu chảy, đau cơ).

Các thuốc làm giảm nồng độ tacrine trong huyết thanh: pixantronevà viloxazine. Nếu cả hai loại thuốc được kê cùng nhau, bác sĩ có thể thay đổi liều lượng hoặc tần suất sử dụng một hoặc cả hai loại thuốc.

Tacrine và succinylcholine đồng thời có thể dẫn đến kéo dài tác dụng của succinylcholine.

Tương tác với thực phẩm

Hút thuốc lá giải phóng các hydrocacbon thơm đa vòng làm tăng chuyển hóa tacrine qua CYP1A2. Tư vấn cai thuốc lá ở bệnh nhân được điều trị với tacrine do giảm hiệu quả của thuốc.

Nồng độ trong huyết thanh của thuốc thấp hơn gấp ba lần ở những người hút thuốc. Do đó, sau khi cai thuốc lá, có thể cần giảm liều tới ba lần cho những bệnh nhân dùng tacrine đã ổn định.

Bệnh nhân quá mẫn với tacrine hoặc các dẫn xuất acridine hay các thành phần khác của thuốc.

Bệnh nhân được điều trị bằng tacrine trước đây có dấu hiệu lâm sàng hoặc triệu chứng quá mẫn liên quan đến tăng ALT/SGPT.

Bệnh nhân được điều trị bằng tacrine trước đó đã có tiền sử tăng bilirubin huyết thanh lớn hơn 3 mg/dL.

Bệnh nhân được điều trị bằng tacrine trước đây có tình trạng vàng da do thuốc.

Tacrine nên uống khi bụng đói (trước ăn 1 giờ hoặc sau ăn 2 giờ). Tuy nhiên, tacrine có thể được uống cùng với thức ăn để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

Người lớn

Liều khởi đầu 10 mg x 4 lần/ngày trong 6 tuần. 

Liều duy trì (Có thể tăng liều nếu bệnh nhân đáp ứng tốt và không có tác dụng phụ trên gan): 20 mg x 4 lần/ngày, có thể tăng đến 120 và 160 mg/ngày trong khoảng thời gian 6 tuần.

Liều tối đa của tacrine là 50 mg x 4 lần/ngày.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhi (dưới 18 tuổi).

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Các nghiên cứu về tacrine chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân trung niên trở lên. Thông tin về tác dụng của tacrine dựa trên những bệnh nhân này. 

Người suy thận: sự thanh thải của tacrine không bị ảnh hưởng bởi bệnh thận. Thông tin về điều chỉnh liều chưa có sẵn.

Người suy gan: dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan. Điều chỉnh liều dựa trên nồng độ transaminase:

• Khi lớn hơn 2 đến dưới 3 ULN (giới hạn trên của bình thường), tiếp tục điều trị, đo nồng độ men gan hàng tuần cho đến khi đạt mức bình thường.
• Khi lớn hơn 3 đến dưới 5 ULN, giảm liều hàng ngày về 40 mg/ngày, điều chỉnh liều lại từ đầu và theo dõi mỗi tuần một lần cho đến khi nồng độ trở lại bình thường.
• Khi lớn hơn 5 ULN, ngừng điều trị, theo dõi nồng độ men gan cho đến khi bình thường, sau đó xem xét sử dụng lại.

Thường gặp 

Tác dụng phụ trên gan, vụng về, không ổn định, bệnh tiêu chảy, giảm ngon miệng, buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, đau dạ dày, chuột rút, chóng mặt, đau đầu, khó tiêu, đau cơ.

Ít gặp 

Ngất xỉu, nhịp tim nhanh, tim đập mạnh, sốt, huyết áp cao hoặc thấp, phát ban, nhịp tim chậm, ợ hơi, thở nhanh, đỏ bừng da, cảm giác khó chịu, tăng tiết mồ hôi, tiểu nhiều lần, chảy nước mắt, tăng tiết nước bọt, sổ mũi, sưng bàn chân hoặc cẳng chân, khó ngủ.

Hiếm gặp

Hung hăng, cáu kỉnh, lo lắng, thay đổi màu phân, co giật, ho, tức ngực, khó thở, thở khò khè, cứng tay hoặc chân, cử động chậm, run (bàn tay và ngón tay), bí tiểu, vàng mắt hoặc vàng da.

Lưu ý chung khi dùng Tacrine

Tacrine có thể gây ra các vấn đề về gan. Độc gan phụ thuộc liều đã được ghi nhận và thuốc nên được chỉ định cẩn thận hoặc không dùng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan hoặc bệnh gan tái phát. Mặc dù việc tăng men gan do thuốc sẽ được phục hồi sau khi ngưng thuốc, hậu quả lâu dài trên gan do thuốc vẫn chưa được xác định. Trong khi dùng tacrine, nên làm các xét nghiệm thường xuyên (mỗi 4 - 16 tuần) để theo dõi tác dụng phụ của thuốc trên gan. 

Ngừng đột ngột hoặc giảm liều nhiều (80 mg/ngày hoặc hơn) có thể gây ra sự suy giảm đột ngột trong chức năng nhận thức và rối loạn hành vi. 

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn, sử dụng đồng thời thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), đang mắc phải hoặc có tiền sử chức năng gan bất thường, sử dụng giãn cơ loại succinylcholine quá mức trong khi gây mê, tiền sử rối loạn nhịp tim chậm, bất thường dẫn truyền, hoặc hội chứng nút xoang bệnh lý, có tiền sử co giật, tiền sử loét.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng tacrine ở phụ nữ có thai. Những ảnh hưởng, nếu có, đối với thai nhi đang phát triển vẫn chưa được biết rõ. Cho đến khi có thêm thông tin, tacrine chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích vượt trội với nguy cơ. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có nghiên cứu đầy đủ ở phụ nữ để xác định nguy cơ cho trẻ sơ sinh khi sử dụng thuốc trong thời kỳ cho con bú. Cân nhắc lợi ích tiềm năng so với những rủi ro có thể xảy ra trước khi dùng thuốc này ở phụ nữ đang cho con bú.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng quá liều: co giật, tăng tiết mồ hôi, tăng tiết nước bọt, yếu cơ, huyết áp thấp

buồn nôn (nghiêm trọng), sốc (mạch nhanh yếu, thở không đều, đồng tử dãn), nhịp tim chậm, nôn mửa (nghiêm trọng).

Cách xử lý khi quá liều

Khi nghi ngờ đã dùng quá liều tacrine, hãy đến ngay trung tâm y tế gần nhất để được hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.