Tolvaptan: Thuốc lợi tiểu, đối kháng thụ thể vasopressin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tolvaptan

Loại thuốc

Thuốc đối kháng vasopressin

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 7,5 mg, 15 mg, 30 mg.
• Viên nén: 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg, 90 mg + 30 mg

• Bệnh thận đa nang di truyền gen trội (ADPKD) ở người lớn mắc bệnh thận mãn tính (CKD) giai đoạn 1 đến 4.
• Hạ natri máu có tăng thể tích hoặc bình thể tích có ý nghĩa lâm sàng (natri huyết thanh < 125 mEq/Lhoặc giảm natri máu ít rõ ràng nhưng có triệu chứng và không đáp ứng với việc điều chỉnh hạn chế dịch), bao gồm các bệnh nhân suy tim và hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp (SIADH).

Tolvaptan là một chất đối kháng vasopressin, thúc đẩy bài tiết nước tự do (không làm mất chất điện giải trong huyết thanh) dẫn đến thể tích dịch, tăng lượng nước tiểu, giảm độ thẩm thấu nước tiểu và sau đó khôi phục nồng độ natri huyết thanh bình thường

Cơ chế tác động: Tolvaptan ngăn chặn sự liên kết của vasopressin đăc biệt là arginine vasopressin (AVP) tại các thụ thể V2 của các phần xa của nephron. .

Hấp thu

Tolvaptan được hấp thu nhanh chóng và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau dùng thuốc khoảng 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của tolvaptan là khoảng 56%. 

Thời gian khởi phát tác dụng: 2-4 h sau khi dùng liều điều tiên, hiệu quả cao nhất đạt được sau 4-8h.

Phân bố

Tolvaptan liên kết thuận nghịch với protein huyết tương (98%).

Vd: ~ 3 L/kg

Chuyển hóa

Tolvaptan được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A thành các chất chất chuyển hóa không có hoặc có hoạt tính đối kháng yếu đối với thụ thể V2 ở người khi so sánh với tolvaptan. 

Thời gian bán thải là khoảng 3 giờ (liều 15 mg), khoảng 12 giờ (liều 120 mg). Thời gian bán thải tăng khi dùng liều cao hơn.

Thải trừ

Qua phân: 59% (19% dưới dạng thuốc không thay đổi); nước tiểu: 40% (<1% dưới dạng thuốc không thay đổi).

Tương tác Tolvaptan với các thuốc khác

Ảnh hưởng của thuốc khác đến tolvaptan

Các chất ức chế CYP3A như amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir / ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil, ketoconazol, fluconazol làm tăng nồng độ tolvaptan trong huyết tương.

Các chất cảm ứng CYP3A: rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenytoin, carbamazepin và St. John's Wort làm giảm nồng độ tolvaptan trong huyết tương

Các sản phẩm thuốc làm tăng nồng độ natri huyết thanh như dung dịch natri clorid ưu trương, công thức natri uống, các sản phẩm thuốc có hàm lượng natri cao như các chế phẩm giảm đau sủi bọt và một số thuốc điều trị chứng khó tiêu có chứa natri khi sử dụng đồng thời tolvaptan có thể dẫn đến nguy cơ tăng natri huyết cao hơn.

Thuốc lợi tiểu (lợi tiểu quai và thiazid) sử dụng đồng thời với tolvaptan có khả năng dẫn đến mất nước nghiêm trọng, tạo thành yếu tố nguy cơ gây rối loạn chức năng thận. 

Ảnh hưởng của tolvaptan đến thuốc khác

Tolvaptan làm tăng nồng độ trong huyết tương của lovastatin, digoxin, dabigatran, làm giảm tác dụng của các chất tương tự vasopressin như desmopressin.

Tolvaptan có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng khi dùng chung với thuốc lợi tiểu và các thuốc hạ áp khác.

Tolvaptan làm tăng tác dụng tăng kali máu của thuốc thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, thuốc ức chế men chuyển, chẹn thị thể angiotensin II.

Tương tác với thực phẩm

Nước bưởi làm tăng gấp đôi nồng độ đỉnh của tolvaptan.

• Quá mẫn với thuốc hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Tăng men gan và/ hoặc các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương gan khi bắt đầu điều trị đáp ứng các yêu cầu ngừng sử dụng tolvaptan vĩnh viễn.
• Vô niệu.
• Giảm thể tích tuần hoàn.
• Bệnh nhân có tăng natri máu.
• Bệnh nhân không thể nhận thức hoặc không đáp ứng được với cơn khát.
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ cho con bú.
• Hạ natri máu giảm thể tích.
• Trường hợp cần tăng khẩn cấp natri huyết thanh.
• Dùng đồng thời với các chất ức chế CYP 3A mạnh.

Người lớn

Bệnh thận đa nang di truyền gen trội (ADPKD)

Liều khởi đầu là 60 mg mỗi ngày chia làm 2 lần (45 mg uống khi thức dậy vào trước bữa ăn sáng ít nhất 30 phút và 15 mg uống 8 giờ sau đó, liều này có thể được uống cùng với thức ăn hoặc không). Sau đó tăng liều đến 90 mg (60 mg + 30 mg) mỗi ngày và tiếp tục tăng đến liều mục tiêu là 120 mg (90 mg + 30 mg) mỗi ngày nếu bệnh nhân dung nạp được và đảm bảo khoảng thời gian giữa các lần tăng liều ít nhất 7 ngày. Bệnh nhân phải được duy trì ở liều tolvaptan cao nhất có thể dung nạp được. 

Ở những bệnh nhân dùng chất ức chế CYP3A mạnh, liều tolvaptan phải được giảm như sau:

Ở những bệnh nhân dùng chất ức chế CYP3A vừa phải, liều tolvaptan phải được giảm như sau:

Phải xem xét giảm thêm nếu bệnh nhân không thể dung nạp được liều tolvaptan đã giảm.

Hạ natri máu tăng thể tích hoặc bình thể tích: 

Khởi đầu: 15 mg x 1 lần / ngày; sau ít nhất 24 giờ, có thể tăng lên 30 mg x 1 lần / ngày đến tối đa 60 mg x 1 lần / ngày cách nhau 24 giờ đến khi đạt nồng độ natri huyết thanh mong muốn. Tránh hạn chế chất lỏng trong 24 giờ đầu điều trị. Không dùng quá 30 ngày do nguy cơ nhiễm độc gan.

Trẻ em

Chưa có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của tolvaptan ở trẻ em và thanh thiếu, do đó thuốc không được khuyến cáo ở nhóm đối tượng này.

Đối tượng khác

• Người cao tuổi
• Dữ liệu hạn chế về tính an toàn và hiệu quả của tolvaptan ở bệnh nhân ADPKD trên 55 tuổi.
• Không cần chỉnh liều.
• Suy thận
• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. 
• Suy gan
• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
• Ở những bệnh nhân suy gan nặng, cần đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc điều trị bằng tolvaptan. Bệnh nhân phải được quản lý cẩn thận và theo dõi men gan phải thường xuyên.

Thường gặp 

Khát nước, tiểu nhiều, tiểu đêm, và tiểu đạm, đau đầu chóng mặt, khô miệng, tiêu chảy, mệt mỏi, mất nước, tăng natri máu, giảm sự thèm ăn, tăng acid uric máu, tăng đường huyết, mất ngủ, ngất, đánh trống ngực, đau bụng, chướng bụng, táo bón, trào ngược dạ dày thực quản, khô da, phát ban, ngứa, mày đay, đau khớp, đau cơ, tăng men gan.

Ít gặp

Tăng bilirubin

Không xác định tần suất

Sốc phản vệ, phát ban toàn thân, suy gan cấp.

Lưu ý chung khi dùng Tolvaptan

Nhiễm độc gan: tolvaptan có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan nghiêm trọng.

Bệnh nhân ADPKD: trong quá trình sử dụng, nếu các dấu hiệu/ triệu chứng của nhiễm độc gan phát triển hoặc nếu ALT, AST, hoặc bilirubin tăng lên > 2 lần giới hạn bình thường dưới (ULN), ngay lập tức ngừng sử dụng, làm lại các xét nghiệm trong vòng 48 - 72 giờ và tiếp tục xét nghiệm khi cần thiết; nếu các nồng độ AST, ALT ổn định hoặc giảm, điều trị có thể được bắt đầu lại với việc tăng cường theo dõi miễn là ALT và AST < 3 lần ULN. 

Các trường hợp cần ngưng thuốc vĩnh viễn:

ALT hoặc AST> 8 lần ULN

ALT hoặc AST> 5 lần ULN trong hơn 2 tuần

ALT hoặc AST> 3 lần ULN và (bilirubin toàn phần (BT) > 2 lần ULN hoặc [INR] > 1,5)

ALT hoặc AST> ULN gấp 3 lần với các triệu chứng của tổn thương gan

Đối với bệnh nhân hạ natri máu có tăng thể tích hoặc bình thể tích: sự điều chỉnh quá nhanh chóng natri huyết thanh có thể gây ra các di chứng thần kinh nghiêm trọng, nên nếu thấy có sự phát triển quá nhanh sự gia tăng natri huyết thanh, cần phải ngừng dùng hoặc điều trị gián đoạn và cân nhắc việc dùng dịch nhược trương. 

Mất nước: trong quá trình điều trị bệnh nhân nên uống nước hoặc chất lỏng khác để đáp ứng với cơn khát. Ngoài ra, bệnh nhân phải uống 1 - 2 ly nước trước khi đi ngủ bất kể cảm giác khát và bổ sung nước sau mỗi đợt tiểu đêm. Ngừng điều trị ở những bệnh nhân có các dấu hiệu hoặc triệu chứng giảm thể tích tuần hoàn đáng kể.

Cân bằng nước và điện giải: theo dõi nước và điện giải ở tất cả các bệnh nhân. Cần đánh giá creatinin huyết thanh, điện giải và các triệu chứng của mất cân bằng điện giải (ví dụ như chóng mặt, ngất xỉu, đánh trống ngực, lú lẫn, yếu, dáng đi không ổn định, tăng phản xạ, co giật, hôn mê) trước và sau khi bắt đầu dùng tolvaptan để theo dõi tình trạng mất nước. Khi điều trị lâu dài, phải theo dõi điện giải ít nhất ba tháng một lần.

Sốc phản vệ: theo dõi phản ứng phản vệ (bao gồm sốc phản vệ và phát ban toàn thân) trong quá trình điều trị. Nếu xảy ra phản ứng phản vệ hoặc các phản ứng dị ứng nghiêm trọng khác, phải ngừng sử dụng tolvaptan ngay lập tức và bắt đầu liệu pháp thích hợp. 

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân đái tháo đường 

Nồng độ axit uric phải được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị bằng tolvaptan và trong quá trình điều trị với thuốc dựa trên các triệu chứng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Tolvaptan không được khuyến cáo ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng biện pháp tránh thai và được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Các nghiên cứu trên chuột cho thấy sự bài tiết tolvaptan trong sữa. Không thể loại trừ rủi ro cho trẻ sơ sinh/ trẻ sơ sinh. Do đó, tolvaptan được chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sử dụng tolvaptan đôi khi có thể bị chóng mặt, suy nhược hoặc mệt mỏi. Do đó bệnh nhân nên thận trọng khi thực hiện các công việc nguy hiểm như lái xe, vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều cấp tính như tăng nồng độ natri huyết thanh, đa niệu, khát và mất nước / giảm thể tích tuần hoàn.

Cách xử lý khi quá liều Tolvaptan

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho nhiễm độc tolvaptan.

Ở những bệnh nhân nghi ngờ quá liều tolvaptan, nên đánh giá các dấu hiệu sinh tồn, nồng độ chất điện giải, điện tâm đồ và tình trạng chất lỏng. Việc thay thế nước và/ hoặc chất điện giải thích hợp phải được tiếp tục cho đến khi tình trạng thiếu nước thuyên giảm.