Valproic Acid: Thuốc chống động kinh

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Valproic acid (acid valproic)

Loại thuốc

Thuốc chống động kinh; thuốc chống loạn thần, thuốc chống đau nửa đầu, chất ức chế histon deacetylase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc có thể dùng dưới dạng acid valproic, natri valproat hoặc natri valproat phối hợp với acid valproic. Hàm lượng và liều lượng tính theo acid valproic.

Natri valproat:

Dung dịch uống, siro 250 mg/5ml (5 ml, 10 ml, 480 ml); dung dịch tiêm tĩnh mạch 100 mg/ml (5 ml, chứa natri edetat).

Acid valproic:

• Viên nang mềm 250 mg; nang mềm giải phóng chậm: 125 mg, 250 mg, 500 mg;
• Natri divalproex (acid valproic và natri valproat với tỷ lệ 1 : 1): Viên nang cứng chứa các hạt bao 125 mg;
• Viên nén giải phóng chậm 125 mg, 250 mg, 500 mg; Viên nén giải phóng kéo dài 250 mg, 500 mg.

Động kinh. Dùng đơn độc hoặc phụ trợ trong một số loại cơn sau: Cơn vắng ý thức, cơn động kinh rung giật cơ, cơn động kinh toàn thể (động kinh lớn), cơn mất trương lực và cơn phức hợp.

Điều trị phụ trợ cho người bệnh có nhiều loại cơn, toàn thân.

Là thuốc được chọn ưu tiên điều trị các cơn mất trương lực và các cơn động kinh rung giật cơ.

Semisodium valproat chỉ định điều trị cơn hưng cảm và dự phòng cơn đau nửa đầu.

Acid valproic hoặc natri valproat là thuốc chống động kinh, bị phân ly thành ion valproat ở đường tiêu hóa. Tác dụng chống động kinh của valproat có lẽ thông qua chất ức chế dẫn truyền thần kinh là acid gama-aminobutyric (GABA).

Valproat có thể làm tăng nồng độ GABA do ức chế chuyển hóa GABA hoặc tăng hoạt tính của GABA ở sau sinap. Do vậy, valproat có thể dùng trong nhiều loại cơn động kinh (xem phần chỉ định).

Acid valproic ức chế histon deacetylase 1 (HDAC1), một enzym giúp virus HIV tiềm tàng và tăng biểu hiện trong các tế bào T CD4. Do đó, acid valproic có thể có tác dụng ức chế sự lây nhiễm tiềm ẩn trong các tế bào T CD4 ở bệnh nhân nhiễm HIV.

Hấp thu

Acid valproic (hoặc natri valproat) hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ đỉnh của acid valproic trong huyết tương đạt vào 1 - 4 giờ sau khi uống liều duy nhất acid valproic hoặc dạng muối natri valproat, 3 - 5 giờ sau khi uống liều duy nhất natri divalproex.

Hiệu quả điều trị bắt đầu xuất hiện sau từ vài ngày đến hơn một tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc. Sinh khả dụng của valproat từ dạng viên giải phóng kéo dài và viên nang chứa các hạt bao tương đương với viên nang bình thường chứa acid valproic.

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ sau khi uống đối với viên nén và 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch.

Phân bố

Valproat liên kết nhiều (90%) với protein huyết tương ở liều điều trị. 

Chuyển hóa

Valproat chuyển hóa chủ yếu ở gan. Các đường chuyển hóa chính là glucuronid hóa, beta oxy hóa ở ty thể và oxy hóa ở microsom. Các chất chuyển hóa chính được tạo thành là chất liên hợp glucuronid, acid 2-propyl-3-ceto-pentanoic và các acid 2-propyl- hydroxypentanoic

Thải trừ

Đường thải trừ chính của các chất chuyển hóa này qua nước tiểu. Bệnh lý ở gan làm ảnh hưởng đến khả năng thải trừ acid valproic.  

Trẻ em từ 3 tháng đến 10 tuổi có độ thanh thải thuốc tính theo cân nặng tăng 50%, đối với trẻ trên 10 tuổi, các thông số dược động học của acid valproic xấp xỉ như ở người lớn.

Trẻ sơ sinh (dưới 2 tháng tuổi) có độ thanh thải giảm rõ rệt so với trẻ lớn hơn và người lớn, có thể do hệ enzym chuyển hóa chưa phát triển và sự gia tăng thể tích phân bố.

Tương tác với các thuốc khác

Tăng tác dụng/ độc tính:

Acid valproic và dẫn chất có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của barbiturat, ethosuximid, primidon, risperidon, rufinamid, thuốc chống trầm cảm ba vòng, vorinostat, zidovudin.

Nồng độ, tác dụng của acid valproic và dẫn chất có thể tăng lên do: Chlorpromazin, felbamat, salicylat, topiramat.

Giảm tác dụng:

Acid valproic và dẫn chất có thể làm giảm nồng độ và tác dụng của: Aminocamptothecin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin. 

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng cùng rượu.

Thức ăn không làm giảm mức độ hấp thu thuốc. Sữa không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.

Dung dịch uống natri valproat không nên dùng cùng nước soda vì gây kích ứng tại chỗ ở miệng, họng và có vị khó chịu.

Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng, suy gan nặng, rối loạn chu trình urê, loạn chuyển hóa porphyrin, quá mẫn với valproat.

Rối loạn về ty thể do đột biến gen mã hóa enzym γ-polymerase của ty thể (Hội chứng Alpers-Huttenlocher).

Liều dùng Valproic Acid

Người lớn

Dạng uống

• Động kinh (co giật):
  • Phạm vi điều trị (định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh): 50 - 100 microgam/ml. Dùng liều 250 mg/ngày chia làm nhiều lần.
  • Động kinh cục bộ phức hợp: 10 - 15 mg/kg/ngày, sau mỗi tuần có thể tăng thêm 5 - 10 mg/kg/ngày cho đến khi đạt tới liều điều trị thích hợp. Liều tối đa là 60 mg/kg/ngày. 
• Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp:
  • Liều ban đầu thông thường 15 mg/kg/ngày.
  • Liều lượng có thể tăng 5 - 10 mg/kg/ngày cách nhau 1 tuần cho tới khi kiểm soát được cơn co giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm.
  • Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày.
  • Thuốc phải uống làm 2 lần hoặc hơn khi liều vượt quá 250 mg hàng ngày. 
• Điều trị trạng thái động kinh kháng thuốc bằng diazepam tĩnh mạch: 400 - 600 mg acid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 giờ/1 lần.

Dạng tiêm tĩnh mạch: (nên chuyển sang dạng uống ngay khi có thể):

• Truyền tĩnh mạch chậm trong vòng 60 phút (< 20 miligam/phút) với khoảng cách liều tương tự như dạng uống.
• Điều trị cơn hưng cảm:
  • Uống, người lớn, ngày đầu 750 mg/ngày, chia làm 2 - 3 lần, rồi nhanh chóng nếu có thể, tăng liều dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.
  • Mức liều tối đa là 60 mg/kg/ngày.

Dự phòng cơn đau nhức nửa đầu:

• Uống viên nén 250 mg, ngày 2 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, tối đa là 1000 mg/ngày. Hoặc 500 mg, ngày 1 lần trong 7 ngày, sau đó tăng lên 1000 mg, ngày 1 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, liều thường dùng là 500 - 1000 mg/ngày.
• Người đang dùng các thuốc gây cảm ứng enzym ở gan có thể phải dùng liều cao hơn phụ thuộc vào nồng độ huyết thanh của liều thuốc trước.

Trẻ em

Dạng uống

• Động kinh (co giật) trẻ em > 10 tuổi: 10 - 15 mg/kg/ngày, sau mỗi tuần có thể tăng thêm 5 - 10 mg/kg/ngày cho đến khi đạt tới liều điều trị thích hợp.
• Liều tối đa là 60 mg/kg/ngày. Đối với trẻ nhỏ hơn có thể cần liều duy trì lớn hơn. 

Dạng tiêm tĩnh mạch:

Liều thông thường ở trẻ em:

• Chống co giật: Trẻ từ 1 đến 12 tuổi.
• Đơn trị liệu: Ban đầu uống: 15 - 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5 - 10 mg/kg một ngày khi cần và dung nạp được thuốc. Đa trị liệu: Uống 30 - 100 mg/kg/ngày.
• Điều chỉnh liều dựa theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ chống co giật trong huyết thanh.

Dự phòng cơn đau nhức nửa đầu:

• Trẻ từ 12 tuổi: Uống natri divalproex mỗi lần 250 mg, ngày uống 2 lần, điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, mức tối đa là   1 g/ngày.
• Trẻ từ 16 tuổi trở lên:
  • Uống viên nén 250 mg, ngày 2 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, tối đa là 1 000 mg/ngày.
  • Hoặc 500 mg, ngày 1 lần trong 7 ngày, sau đó tăng lên 1000 mg, ngày 1 lần, điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, liều thường dùng là 500 - 1000 mg/ngày.

Đối tượng khác

Liều thông thường ở người cao tuổi: Cần dùng liều thấp hơn so với liều người lớn. Liều khởi đầu thấp hơn, tăng liều từ từ, thận trọng theo dõi tình trạng dinh dưỡng và nguy cơ mất nước.

Điều chỉnh liều ở người suy thận: Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 ml/phút, độ thanh thải của valproat tự do giảm 27%. Lọc máu có thể làm giảm 20% nồng độ valproat, do vậy, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan: Giảm liều. Độ thanh thải thuốc giảm khi gan suy giảm chức năng.

Cách dùng

Acid valproic uống, viên nang acid valproic phải nuốt, không nhai, để tránh kích ứng tại chỗ ở miệng, họng, thuốc có thể uống cùng thức ăn.

Đối với dạng tiêm tĩnh mạch: Nên pha thuốc bằng dung dịch tiêm tĩnh mạch tương hợp (ví dụ: dung dịch dextrose 5%, natri clorid 0,9%, dung dịch Ringer lactat…).

Rất thường gặp

Đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, căng thẳng thần kinh, rụng tóc, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, chậm tiêu, chán ăn, giảm tiểu cầu, run cơ, giảm thị lực. nhiễm khuẩn, hội chứng giống cúm. 

Thường gặp

Phù ngoại vi, đau ngực, thay đổi huyết áp, đánh trống ngực, loạn nhịp, mất điều phối vận động, tư duy bất thường, trầm cảm, rối loạn nhân cách, ban, khô da, thay đổi kinh nguyệt, giảm protein máu, viêm tụy, thay đổi vị giác, viêm miệng, viêm bàng quang, tăng ALT, AST, phản ứng tại chỗ tiêm, dáng đi không bình thường, đau cơ, tăng phản xạ, rung giật nhãn cầu, đau tai…

Ít gặp và hiếm gặp

Giảm bạch cầu hạt, dị ứng, thiếu máu, rối loạn hành vi, tăng bilirubin, rối loạn thời gian chảy máu, mất trí, đái dầm, hội chứng giống Falconi, hình thành cục huyết khối, xuất huyết, độc tính trên gan…

Lưu ý chung

Người bệnh có tiền sử mắc bệnh gan. Người bệnh dùng nhiều thuốc chống co giật, trẻ em bị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, bị các cơn động kinh nặng kèm chậm phát triển trí tuệ, và bị bệnh não thực thể, thường có thể có nguy cơ cao.  

Nếu có chẩn đoán viêm tụy, cần ngưng dùng thuốc.

Thuốc có thể gây giảm tiểu cầu nghiêm trọng, gây xuất huyết.

Nếu phát hiện tăng amoniac máu và nghi ngờ rối loạn chu trình urê, cần ngưng dùng thuốc.

Tình trạng hạ thân nhiệt và sự gia tăng đáng kể nguy cơ tự sát khi dùng valproic.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc có thể gây dị tật, quái thai, bất thường về đông máu, suy gan dẫn đến tử vong. Vì vậy phải tránh dùng valproat cho người mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Valproat có tiết vào sữa. Chưa biết có tác hại gì xảy ra cho trẻ bú. Tuy nhiên, nên ngừng cho bú khi mẹ dùng valproat.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Valproat có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương, vì vậy người bệnh không nên lái xe hoặc vận hành máy.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều valproat có thể gây ngủ gà, blốc tim và hôn mê sâu. Đã có trường hợp tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Vì valproat được hấp thu rất nhanh, nên lợi ích của rửa dạ dày hoặc gây nôn phụ thuộc vào thời gian kể từ khi uống thuốc. Cần áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung, đặc biệt cần duy trì lượng nước tiểu bài xuất.

Naloxon làm mất tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của valproat dùng quá liều. Nhưng naloxon cũng có thể làm mất tác dụng chống động kinh của valproat, vì thế cần thận trọng khi dùng naloxon.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.