Danazol: Dẫn chất tổng hợp của ethinyl testosteron

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Danazol

Loại thuốc

Androgen

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 50 mg, 100 mg, 200 mg.

• Điều trị giảm triệu chứng cho những trường hợp lạc nội mạc tử cung và/hoặc làm giảm các ổ lạc chỗ. Danazol có thể kết hợp với điều trị ngoại khoa hoặc điều trị nội tiết tố đơn thuần ở người không đáp ứng với điều trị khác, hoặc không dung nạp, hoặc chống chỉ định điều trị hormon.
• Điều trị dự phòng các thể phù mạch di truyền ở cả nam giới và nữ giới.
• Các bệnh lý tuyến vú lành tính (u xơ tuyến vú lành tính ở phụ nữ, phì đại tuyến vú lành tính ở nam giới).
• Rong kinh do rối loạn chức năng tử cung.
• Điều trị làm mỏng nội mạc tử cung trước phẫu thuật.

Danazol là một dẫn chất tổng hợp của ethinyl testosteron.

Danazol ức chế trục tuyến yên - buồng trứng nên ngăn cản tuyến yên và vùng dưới đồi tiết gonadotropin. Danazol ức chế tổng hợp các steroid giới tính và gắn vào các thụ thể steroid giới tính trong bào tương của mô đích, dẫn tới tác dụng kháng estrogen, tác dụng đồng hóa và androgen yếu. Thuốc mang đặc tính chuyển hóa và androgen yếu nhưng không có tác dụng estrogen và progestogen.

Hoạt tính androgen liên quan đến liều. Ngoài ra, danazol còn làm giảm nhiều nồng độ IgG, IgM, IgA cũng như phospholipid và kháng thể tự miễn IgG ở những bệnh nhân viêm nội mạc tử cung có tăng kháng thể tự miễn. Danazol không ức chế tuyến yên giải phóng corticotropin và tuyến thượng thận giải phóng cortisol.

Trong điều trị bệnh nội mạc tử cung, danazol ức chế buồng trứng tạo steroid, do đó làm teo mô nội mạc tử cung bình thường và lạc chỗ. Không phóng noãn và tiếp theo là vô kinh xuất hiện khi điều trị được khoảng 6 - 8 tuần. Danazol còn làm giảm tỷ lệ phát triển nhu mô vú bất thường.

Những bệnh nhân bị phù mạch di truyền điều trị bằng danazol cho thấy nồng độ chất ức chế esterase bổ thể C1 trong huyết thanh tăng 4,5 lần và thành phần bổ thể C4 tăng 15 lần so với trước điều trị.

Ở những bệnh nhân thiếu yếu tố VIII (hemophilia A) và thiếu yếu tố IX (hemophilia B), danazol làm tăng nồng độ yếu tố VIII và yếu tố IX. Ngoài ra, danazol còn làm tăng nồng độ alpha1-antitrypsin ở những bệnh nhân thiếu hụt yếu tố này.

Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát điều trị bằng danazol làm giảm đáng kể kháng thể IgG kháng tiểu cầu, đặc biệt ở những bệnh nhân đã thất bại với cắt lách và các phương pháp điều trị khác (như colchicin, alcaloid dừa cạn, corticosteroid).

Hấp thu

Danazol hấp thu tốt qua đường uống. 

Ở phụ nữ khỏe mạnh, khi uống liều danazol 400 mg 2 lần/ngày, trong 2 ngày liên tiếp, nồng độ cao nhất đạt được trong huyết tương khoảng 140 - 460 nanogam/ml, trung bình khoảng 260 nanogam/ml, 2 giờ sau khi uống liều cuối. Nghiên cứu sinh khả dụng cho thấy nồng độ danazol trong huyết tương không tăng tuyến tính so với liều uống.

Khi tăng gấp đôi liều, nồng độ danazol trong huyết tương chỉ tăng 35 - 40%. Uống thuốc cùng với bữa ăn có nhiều mỡ (khoảng 30 g mỡ) có thể làm tăng sinh khả dụng và Cmax cao gấp 3 - 4 lần so với uống lúc đói. Tuy nhiên, khi uống thuốc cùng bữa ăn làm thời gian đạt Cmax chậm đi khoảng 30 phút.

Phân bố

Danazol là chất ưa béo và có thể phân chia thành màng tế bào, cho thấy khả năng phân bố vào các ngăn mô sâu.

Chuyển hóa

Chuyển hóa chủ yếu ở gan thành 2-hydroxymethylethiesteron là chất chuyển hóa không hoạt tính. Danazol và các chất chuyển hóa có thể trải qua tuần hoàn gan - ruột.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu và phân. Nửa đời thải trừ của danazol khoảng 3 - 6 giờ sau khi uống 1 liều duy nhất, nhưng tăng lên đến 26 giờ nếu uống liều lặp lại.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh phối hợp: Với các thuốc chống đái tháo đường (insulin, sulfamid hạ glucose huyết) do danazol gây đái tháo đường. 

Tăng tác dụng/độc tính: Danazol có thể làm tăng tác dụng của carbamazepin, cyclosporin, tacrolimus, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, thuốc kháng vitamin K. Nếu sử dụng danazol cùng với statin làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân.

Tương tác với thực phẩm 

Thức ăn làm chậm đạt được Cmax trong huyết thanh, thức ăn có nhiều mỡ làm tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh. Không uống rượu khi bạn đang dùng danazol. Do uống rượu trong khi dùng danazol có thể khiến bạn cảm thấy buồn nôn hoặc khó thở.

Không dùng thuốc Danazol cho các trường hợp sau:

• Phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú.
• Bệnh nhân có chảy máu âm đạo bất thường chưa xác định được nguyên nhân. 
• Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim, bệnh nhân porphyrin niệu. 
• Dị ứng với danazol hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Huyết khối đang hoạt động hoặc bệnh huyết khối tắc mạch và tiền sử bị huyết khối.
• Khối u phụ thuộc androgen.
• Dùng đồng thời với simvastatin.

Liều dùng

Người lớn

Lạc nội mạc tử cung mức độ nhẹ:

• Danazol 100 – 200 mg/lần, 2 lần/ngày liên tục trong 3 - 6 tháng, trong trường hợp cần thiết có thể điều trị tối đa 9 tháng. Điều trị cho đến khi hết chảy máu kinh.

Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặng:

• Danazol 400 mg/lần, 2 lần/ngày trong 3 - 6 tháng, trong trường hợp cần thiết có thể điều trị tối đa 9 tháng. Có thể điều chỉnh liều dần dần tùy theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh.

Điều trị trước nạo nội mạc tử cung:

• Dùng 400 - 800 mg/ngày chia làm 4 lần, trong vòng 3 - 6 tuần.

U xơ vú lành tính:

• Danazol 50 - 200 mg/lần, 2 lần/ngày, thay đổi liều tùy theo đáp ứng, điều trị liên tục trong vòng 3 - 6 tháng.

Vú to ở nam giới:

• Danazol 200 mg/ngày, dùng liên tục nếu sau 2 tháng không đáp ứng tăng liều lên đến 400 mg/ngày chia làm 4 lần. Thiếu niên và nam giới trưởng thành liều ban đầu 400 mg/ngày, chia làm 4 lần.
• Liều tối đa 800 mg/ngày. Thời gian điều trị thường là 6 tháng.

Bệnh phù mạch di truyền:

• Danazol 200 mg/lần, 2 - 3 lần/ngày, tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân. Khi đạt được liều phù hợp thì giảm dần liều đến 50% hoặc thấp hơn trong khoảng thời gian 1 – 3 tháng.
• Nếu có đợt cấp thì tăng lên liều hàng ngày đến 200 mg/ngày.
• Trong thời gian điều chỉnh liều, phải giám sát người bệnh chặt chẽ.
• Điều trị rong kinh do rối loạn chức năng:
• Liều hàng ngày 200 mg/ngày trong thời gian ngắn. Sau 3 tháng, kiểm tra lại điều trị.

Trẻ em 

Điều trị vú to ở trẻ nam vị thành niên:

• Liều dùng như người lớn. 

Đối với bệnh phù mạch di truyền:

• Danazol được chỉ định khi các trị liệu khác không hiệu quả và những trẻ bị bệnh phù mạch gây đau bụng với tần suất > 1 lần/tháng, sử dụng liều thấp nhất có hiệu lực, phác đồ điều trị ngắt quãng và cần được theo dõi chặt chẽ.
• Liều điều trị dự phòng dài ngày 50 - 200 mg/ngày (2,5 mg/kg/ngày) dùng cách nhật hoặc 3 ngày 1 lần.
• Liều dự phòng ngắn hạn 300 mg/ngày (5 mg/kg/ngày), 5 ngày trước phẫu thuật hoặc thủ thuật nha khoa và 48 giờ sau phẫu thuật.

Cách dùng

• Không nên uống cùng với bữa ăn có nhiều mỡ. Ở phụ nữ cần bắt đầu điều trị từ ngày thứ nhất của chu kỳ kinh nguyệt, hoặc khi có kết quả xét nghiệm khẳng định bệnh nhân không có thai.

Thường gặp 

• Mọc lông nhiều, vú nhỏ đi, thay đổi giọng nói, da hoặc tóc nhờn, nổi trứng cá, rụng tóc, tăng cân, phù.
• Nóng bừng, vã mồ hôi, hồi hộp, tình cảm thay đổi thất thường, âm đạo khô, ngứa, nóng rát hoặc chảy máu.
• Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt (vòng kinh dài hoặc mất kinh).    
• Tăng transaminase huyết thanh.
• Mệt mỏi, trầm cảm, chóng mặt, thay đổi tính tình.
• Phản ứng dị ứng như mày đay, nổi ban, ngứa, phù mặt, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.
• Chuột rút hoặc co thắt cơ; đau hoặc sưng khớp, cứng khớp; đau lưng.

Ít gặp 

• Vàng da, viêm gan.
• Tăng áp lực nội sọ lành tính (giả u não) thể hiện bằng đau đầu, nôn hoặc buồn nôn, rối loạn trường nhìn.
• Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, tắc mạch do huyết khối.

Hiếm gặp

• To âm vật, teo tinh hoàn.
• Ung thư tế bào gan, u gan ác tính trong trường hợp điều trị kéo dài.
• Có thể gặp trường hợp ứ máu trong gan.
• Cơn co giật, hội chứng GuillainBarré.
• Hồng ban cố định nhiễm sắc.
• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid.

Lưu ý chung

• Thuốc có hoạt tính trung bình của testosteron nên có thể gây các tác dụng androgen không hồi phục. Nên dùng biện pháp tránh thai không hormon.
• Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử co giật, hội chứng đau nửa đầu, tình trạng phù, bệnh tim mạch, gan thận.
• Cần xét nghiệm đánh giá chức năng gan định kỳ do danazol có thể gây rối loạn chức năng gan.
• Cần xét nghiệm định kỳ khoảng 3 – 4 tháng một lần về thể tích, độ đặc của tinh dịch, số lượng và khả năng chuyển động của tinh trùng, đặc biệt ở thanh niên. Cần theo dõi cẩn thận khả năng cương do ảnh hưởng của danazol đến hormon sinh dục nam, ảnh hưởng này có thể không giảm đi sau khi ngừng thuốc.
• Đối với nữ, thuốc có thể gây ức chế rụng trứng và giảm ham muốn tình dục.
• Khi sử dụng lâu dài danazol có thể gây độc tế bào gan, có thể xuất hiện các khối u tế bào gan lành tính hoặc ác tính, nhưng có thể không biểu hiện triệu chứng cho đến khi xuất hiện các biến chứng hoặc đợt cấp. Nguy cơ đe dọa tính mạng do chảy máu ổ bụng.
• Có thể xuất hiện các triệu chứng giả u não, cần được kiểm tra thường xuyên, ngừng thuốc ngay nếu có triệu chứng và chuyển đến bác sĩ chuyên khoa thần kinh để điều trị.
• Do danazol có thể gây rối loạn về lipoprotein máu (giảm lipoprotein tỷ trọng cao, tăng lipoprotein tỷ trọng thấp) do đó cần tính đến tăng nguy cơ bệnh lý về động mạch vành và cân nhắc lợi ích - nguy cơ.
• Cần loại trừ ung thư tuyến vú trước khi chỉ định điều trị danazol ở những bệnh nhân có u xơ vú. Nếu khối u to ra ở những bệnh nhân u xơ tuyến vú điều trị danazol, cần phải làm xét nghiệm để chẩn đoán và loại trừ ung thư vú.
• Thận trọng ở những người đã mắc các bệnh nội tiết - chuyển hóa khác như đái tháo đường, suy tuyến cận giáp, người có mức calci thấp trong máu.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Danazol có thể gây hại cho thai nhi, có thể gây sảy thai. Chống chỉ định cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Do danazol vào được trong sữa mẹ và có nguy cơ gây ra những phản ứng bất lợi trầm trọng cho trẻ bú sữa mẹ, do đó cần cân nhắc hoặc phải dừng thuốc hoặc ngừng cho trẻ bú tùy thuộc vào mức độ cần thiết sử dụng danazol của người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Danozol không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Danazol và xử trí

Quá liều và độc tính

Ít có khả năng quá liều cấp gây ra phản ứng nặng tức thì, do đó cần theo dõi các phản ứng muộn.

Cách xử lý khi quá liều

Khi dùng than hoạt, hấp thu thuốc sẽ giảm đi.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Gọi cho bác sĩ để được hướng dẫn nếu bạn bỏ lỡ nhiều hơn 2 liều liên tiếp.