Zalcitabine - Thuốc kháng virus điều trị HIV/AIDS

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Zalcitabine.

Loại thuốc

Thuốc kháng vi rút.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 0,375 mg, 0,75 mg
• Viên nén bao phim 0,375 mg, 0,75 mg.

Zalcitabine được chỉ định kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV.

Zalcitabine là một chất tương tự nucleoside tổng hợp của nucleoside deoxycytidine tự nhiên, trong đó nhóm 3'-hydroxyl được thay thế bằng hydro. Trong tế bào, zalcitabine được chuyển đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính, dideoxycytidine 5'-triphosphate (ddCTP), bởi tác động theo thứ tự của các enzym tế bào. Dideoxycytidine 5'-triphosphate ức chế hoạt động của enzyme sao chép ngược HIV bằng cách cạnh tranh để sử dụng cơ chất tự nhiên, deoxycytidine 5'-triphosphate (dCTP), và kết hợp nó vào DNA của virus . Việc thiếu nhóm 3'-OH trong chất tương tự nucleoside kết hợp ngăn cản sự hình thành liên kết phosphodiester 5 'đến 3' thiết yếu để kéo dài chuỗi DNA và do đó, sự phát triển DNA của virus bị chấm dứt.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của zalcitabine là > 80% sau khi dùng đường uống.

Phân bố

Thể tích phân bố 0,304 đến 0,734 L/kg. Liên kết với khoảng dưới 4% protein huyết tương.

Chuyển hóa

Zalcitabine không bị chuyển hóa ở gan. Zalcitabine được phosphoryl hóa nội bào thành zalcitabine triphosphate, cơ chất hoạt động cho men sao chép ngược HIV. Nồng độ zalcitabine triphosphate quá thấp để định lượng sau khi dùng liều điều trị ở người.

Thải trừ

Zalcitabine thải trừ chính qua thận, chiếm khoảng 80% liều tiêm tĩnh mạch và 60% liều uống trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải trung bình là 2 giờ và thường dao động từ 1 đến 3 giờ ở từng bệnh nhân.

Tương tác với các thuốc khác

Zidovudine: Không có tương tác dược động học đáng kể giữa zidovudine và zalcitabine đã được xác nhận trên lâm sàng.

Lamivudine: Sử dụng đồng thời zalcitabine và lamivudine ở người có thể dẫn đến nồng độ dưới điều trị của zalcitabine hoạt tính được phosphoryl hóa, có thể dẫn đến giảm tác dụng kháng retrovirus của zalcitabine. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời zalcitabine và lamivudine.

Saquinavir: Sự kết hợp của zalcitabine, saquinavir và zidovudine đã được nghiên cứu (dưới dạng kết hợp ba) ở người lớn. Dữ liệu dược động học cho thấy rằng sự hấp thu, chuyển hóa và thải trừ của từng loại thuốc này không thay đổi khi chúng được sử dụng cùng nhau.

Thuốc liên quan đến bệnh thần kinh ngoại vi: Nên tránh sử dụng đồng thời zalcitabine với các loại thuốc có khả năng gây ra bệnh thần kinh ngoại biên nếu có thể. Các loại thuốc có liên quan đến bệnh thần kinh ngoại biên bao gồm các chất tương tự nucleoside kháng retrovirus, chloramphenicol, cisplatin , dapsone, disulfiram, ethionamide, glutethimide, vàng, hydralazine, iodoquinol, isoniazid, metronidazole, nitrofurantoin, phenytoin, ribaristinerin và vincristin. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời zalcitabine với didanosine.

Pentamidine tiêm tĩnh mạch: Việc điều trị với zalcitabine nên được sử dụng gián đoạn khi dùng cùng với thuốc có khả năng gây viêm tụy. Tử vong do viêm tụy cấp có thể liên quan đến pentamidine tiêm tĩnh mạch và zalcitabine đã được báo cáo.

Amphotericin, Foscarnet và Aminoglycoside: Có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thần kinh ngoại biên. Những bệnh nhân cần sử dụng một trong những loại thuốc này với zalcitabine nên được theo dõi lâm sàng và xét nghiệm thường xuyên với việc điều chỉnh liều lượng nếu có bất kỳ thay đổi đáng kể nào về chức năng thận.

Probenecid hoặc cimetidine: Dùng đồng thời probenecid hoặc cimetidine làm giảm thải trừ zalcitabine, rất có thể do ức chế bài tiết zalcitabine ở ống thận. Bệnh nhân dùng những thuốc này kết hợp với zalcitabine nên được theo dõi về các dấu hiệu độc tính và giảm liều zalcitabine.

Thuốc kháng axit chứa magie/nhôm: Sự hấp thu của zalcitabine bị giảm vừa phải (khoảng 25%) khi dùng chung với các thuốc kháng axit chứa magie/nhôm.

Metoclopramide: Khả dụng sinh học giảm nhẹ (khoảng 10%) khi zalcitabine và metoclopramide được dùng chung

Doxorubicin: Doxorubicin làm giảm quá trình phosphoryl hóa zalcitabine (ức chế > 50% sự hình thành phosphat toàn phần). Do vậy, có thể có giảm hoạt tính của zalcitabine do ít hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính.

Tương tác với thực phẩm

Tránh các sản phẩm có chứa các ion đa hóa trị. Các sản phẩm chứa magiê và nhôm có thể làm giảm sự hấp thu của zalcitabine.

Bệnh nhân quá mẫn cảm hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân bị nhiễm axit lactic (rối loạn chuyển hóa) hoặc một số vấn đề về gan (ví dụ: Gan to, nhiễm mỡ gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường).

Bệnh nhân đang điều trị với lamivudine hoặc didanosine.

Liều dùng

Người lớn

Liều thông thường điều trị lây nhiễm HIV: 0,75 mg uống mỗi 8 giờ kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân < 13 tuổi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Điều chỉnh liều theo chức năng thận như sau:

• CrCl < 10 mL/phút: 0,75 mg mỗi 24 giờ.
• CrCl 10-40 mL/phút: 0,75 mg uống mỗi 12 giờ.

Bệnh nhân suy gan:

Không cần chỉnh liều. Tuy nhiên, nên tạm ngừng điều trị nếu các dấu hiệu lâm sàng hoặc xét nghiệm có nhiễm toan lactic hoặc nhiễm độc gan.

Cách dùng

Uống zalcitabine khi bụng đói ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn. Không dùng zalcitabine cùng lúc với thuốc kháng axit có chứa magiê hoặc nhôm.

Thường gặp

Bệnh thần kinh ngoại biên, tê, ngứa ran và bỏng rát ở các chi xa, nhức đầu, co giật và chóng mặt, viêm tụy hoặc tăng amylase, đau bụng, tổn thương miệng/viêm miệng, nôn/buồn nôn, và tiêu chảy, táo bón, phát ban, ngứa và mày đay, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ái toan và giảm bạch cầu trung tính, rối loạn chức năng gan.

Ít gặp

Loét thực quản, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt, tăng triglycerid máu và tăng lipid máu.

Hiếm gặp

Độc tính trên tai, mất thính giác thần kinh giác quan hai bên và ù tai, hồng ban đa dạng, trầm cảm, khớp bị đau và sưng, đau cơ, đau khớp và yếu cơ.

Lưu ý chung

Những bệnh nhân mắc bệnh HIV có triệu chứng tiến triển (giảm dự trữ ở tủy xương), nên theo dõi thường xuyên các chỉ số huyết học để phát hiện thiếu máu trầm trọng hoặc giảm bạch cầu hạt), có thể yêu cầu ngừng điều trị zalcitabine và zidovudine cho đến khi có sự phục hồi tủy.

Đối với bệnh thiếu máu hoặc giảm bạch cầu hạt ít nghiêm trọng hơn, có thể giảm liều zidovudine hàng ngày ở những bệnh nhân đang điều trị phối hợp. Ở những bệnh nhân bị tác dụng phụ trên huyết học, giảm hemoglobin có thể xảy ra sớm nhất là 2 - 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị, và giảm bạch cầu hạt thường xảy ra sau 6 - 8 tuần điều trị. Nếu sự phục hồi tủy xảy ra sau khi điều chỉnh liều, việc tăng liều từ từ có thể thích hợp tùy thuộc vào các chỉ số huyết học và sự dung nạp của bệnh nhân.

Việc sử dụng zalcitabine có liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể trên lâm sàng, một số có khả năng gây tử vong. Những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 giảm có thể có nhiều nguy cơ gặp các tác dụng phụ này hơn.

Zalcitabine có thể gây ra bệnh thần kinh ngoại vi nghiêm trọng. Bệnh thần kinh ngoại biên được đặc trưng bởi tê, rát, ngứa ran và sau đó là đau ở các chi xa. Zalcitabine nên được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh từ trước hoặc nếu đang được điều trị bằng các loại thuốc gây độc thần kinh khác.

Zalcitabine cũng có thể gây viêm tụy, mặc dù hiếm gặp. Thuốc nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy và nên ngừng ngay lập tức nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy. Nếu không loại trừ được chẩn đoán viêm tụy thì không nên được điều trị bằng zalcitabine.

Zalcitabine có liên quan đến tỷ lệ hiếm gặp của nhiễm toan lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ, cả hai đều có thể có khả năng gây tử vong. Nên nghi ngờ nhiễm toan lactic nếu có thở nhanh không rõ nguyên nhân, khó thở hoặc giảm nồng độ bicarbonat huyết thanh, và nên tạm ngừng điều trị cho đến khi loại trừ được tình trạng nhiễm toan.

Zalcitabine nên luôn được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Không nên thêm diễn tiến của tình trạng kháng thuốc và mất đáp ứng với vi rút. Hướng dẫn về HIV của Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ không khuyến nghị sử dụng kết hợp zalcitabine với zidovudine, stavudine, didanosine hoặc lamivudine.

Zalcitabine không có tác dụng bảo vệ khỏi việc lây truyền HIV cho người khác qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu. Sử dụng các hình thức hoặc biện pháp tránh thai an toàn nếu bạn bị nhiễm HIV. Không dùng chung kim tiêm, dụng cụ tiêm chích khác hoặc các vật dụng cá nhân như bàn chải đánh răng hoặc lưỡi dao cạo râu.

Zalcitabine không phải là thuốc chữa khỏi nhiễm HIV và bệnh nhân có thể tiếp tục mắc bệnh /nhiễm trùng liên quan đến nhiễm HIV.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Zalcitabine đã được FDA xếp vào nhóm C dành cho thai kỳ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về khả năng gây chết phôi và gây quái thai ở liều cao. Không có dữ liệu được kiểm soát trong quá trình mang thai ở người. Zalcitabine chỉ nên được dùng trong thời kỳ mang thai khi không có lựa chọn thay thế và lợi ích mang lại cao hơn nguy cơ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không có dữ liệu về sự bài tiết của zalcitabine vào sữa mẹ. Các bà mẹ nhiễm HIV không nên cho con bú do nguy cơ lây truyền HIV qua sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có dữ liệu.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dùng quá liều hỗn hợp bao gồm zalcitabine và các loại thuốc khác đã dẫn đến buồn ngủ và nôn mửa hoặc tăng GGT, phát ban và sốt, bệnh thần kinh ngoại vi.

Cách xử lý khi quá liều

Không có kinh nghiệm về quá liều zalcitabine cấp tính. Rửa dạ dày và điều trị bằng than hoạt kịp thời. Người ta không biết liệu zalcitabine có thể thẩm tách bằng thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm phân máu hay không.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp và đã bỏ lỡ một liều hơn 2 giờ, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.