Dofetilide - Thuốc điều chỉnh nhịp tim không đều (loạn nhịp tim)

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Dofetilide

Loại thuốc

Thuốc chống loạn nhịp loại III.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 125mcg, 250mcg, 500mcg.

Dofetilide được dùng điều trị:

• Loạn nhịp nhanh trên thất.
• Duy trì nhịp xoang bình thường ở bệnh nhân đã bị rung nhĩ / cuồng nhĩ trước đó ít nhất 1 tuần. Nên dự trữ dofetilide cho những bệnh nhân rung nhĩ / cuồng nhĩ có triệu chứng cao.
• Chuyển đổi rung nhĩ và cuồng nhĩ sang nhịp xoang bình thường.

Dofetilide là thuốc chống loạn nhịp tim loại III, tác động chọn lọc hơn so với một số thuốc chống loạn nhịp nhóm III khác (ví dụ: Amiodarone, sotalol).

Cơ chế hoạt động là phong tỏa kênh ion ở tim. Dofetilide kéo dài thời gian tồn tại điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả ở cả mô tim tâm nhĩ và tâm thất, chủ yếu là do quá trình tái cực chậm. Ức chế có chọn lọc thành phần hoạt hóa nhanh chóng của kênh kali (dòng điện kali I Kr chỉnh lưu chậm) liên quan đến quá trình tái phân cực của tế bào tim.

Ở liều điều trị, dofetilide không có tác dụng trên kênh natri (liên quan đến tác dụng loại I), thụ thể alpha adrenergic, hoặc thụ thể beta adrenergic.

Dofetilide không ảnh hưởng đến vận tốc dẫn truyền tim và chức năng nút xoang trong nhiều nghiên cứu ở bệnh nhân có hoặc không mắc bệnh tim cấu trúc. Điều này phù hợp với việc thiếu tác dụng của dofetilide trên khoảng PR và độ rộng QRS ở những bệnh nhân bị block tim từ trước và / hoặc hội chứng suy nút xoang.

Ở bệnh nhân, dofetilide chấm dứt loạn nhịp nhanh tái nhập gây ra (ví dụ, rung / cuồng nhĩ và nhịp nhanh thất) và ngăn chặn sự tái khởi động của chúng. Dofetilide không làm tăng năng lượng điện cần thiết để chuyển đổi rung thất gây ra bằng điện và nó làm giảm đáng kể ngưỡng khử rung ở những bệnh nhân có nhịp nhanh thất và rung thất đang được cấy thiết bị khử rung tim.

Ảnh hưởng không đáng kể đến nhịp tim hoặc huyết áp.

Có thể cải thiện một ít sức co bóp của tim. Dofetilide không ảnh hưởng đến cung lượng tim, chỉ số tim, chỉ số thể tích đột quỵ, hoặc sức cản mạch hệ thống ở bệnh nhân nhịp nhanh thất, suy tim sung huyết nhẹ đến trung bình hoặc đau thắt ngực, và phân suất tống máu thất trái bình thường hoặc thấp.

Không có bằng chứng về tác dụng co bóp tiêu cực liên quan đến liệu pháp dofetilide ở bệnh nhân rung nhĩ. Không có sự gia tăng suy tim ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái đáng kể

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối> 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2-3 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2-3 ngày. Thức ăn làm chậm sự hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng toàn phần.

Phân bố

Thể tích phân phối biểu kiến ​​là 3 L / kg. Trong các nghiên cứu trên động vật, sự tăng trưởng và sống sót trong tử cung bị ảnh hưởng bất lợi. Không biết liệu dofetilide có được phân phối vào sữa mẹ hay không. Liên kết với protein huyết tương 60–70%.

Chuyển hóa

Được chuyển hóa bởi CYP3A4, nhưng thuốc có ái lực thấp với isoenzyme này.

Thải trừ

Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (80%); bài tiết qua nước tiểu chủ yếu dưới dạng thuốc không thay đổi (80%) và các chất chuyển hóa không hoạt động hoặc có hoạt tính tối thiểu (20%). Thải trừ qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Thời gian bán thải cuối khoảng 10 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Dofetilide được thải trừ qua thận bằng cách bài tiết cation.

Thuốc ức chế vận chuyển cation trong ống thận làm giảm thải trừ dofetilide. Có thể làm tăng nguy cơ bị xoắn đỉnh. Do đó thuốc ức chế bài tiết cation ở thận được chống chỉ định với dofetilide.

Ngoài ra, các thuốc được bài tiết nhiều bởi sự vận chuyển cation của ống thận (ví dụ: Triamterene, metformin và amiloride) nên được sử dụng đồng thời một cách thận trọng vì chúng có thể làm giảm thải trừ dofetilide và tăng nồng độ trong huyết tương của dofetilide.

Dofetilide được chuyển hóa một phần bởi isoenzyme CYP3A4 của hệ thống cytochrome P450. Các chất ức chế isoenzyme CYP3A4 (ví dụ, kháng sinh macrolide, thuốc chống nấm azole, chất ức chế protease, chất ức chế tái hấp thu serotonin, amiodarone, cannabinoids, diltiazem, nước ép bưởi, nefazadone, norfloxacin, quinine, zafirlukast) có thể làm tăng nồng độ dofetilide, nên thận trọng khi sủ dụng đồng thời với dofetilide.

Dofetilide không phải là chất ức chế CYP3A4 cũng như của các isoenzyme cytochrome P450 khác (ví dụ: CYP2C9, CYP2D6) và không làm tăng mức chuyển hóa thuốc bởi CYP3A4.

Không nên sử dụng đồng thời dofetilide với các thuốc kéo dài khoảng thời gian QT vì làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất.

Tương tác với thực phẩm

Nước bưởi có khả năng làm giảm chuyển hóa dofetilide và tăng phơi nhiễm toàn thân, tăng nguy cơ xoắn đỉnh. Cần thận trọng khi dùng đồng thời.

Không dùng Dofetilide cho các trường hợp sau:

• Hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải; bệnh nhận có khoảng QT cơ bản hoặc khoảng QTc > 440 msec (500 msec ở những bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất).
• Suy thận nặng (Cl cr <20 mL / phút).
• Sử dụng đồng thời verapamil hoặc chất ức chế hệ thống vận chuyển cation (ví dụ: Cimetidine, ketoconazole, megestrol, prochlorperazine, hoặc trimethoprim [một mình hoặc kết hợp với sulfamethoxazole]).
• Sử dụng đồng thời hydrochlorothiazide một mình hoặc kết hợp với triamterene.
• Quá mẫn với dofetilide.

Liều dùng Dofetilide

Người lớn

Liều lượng của dofetilide phải được cá nhân hóa theo độ thanh thải creatinin được tính toán và QTc.

Liều khuyến cáo thông thường là 500 mcg hai lần mỗi ngày, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận: Cần hiệu chỉnh liều dofetiide theo bảng sau:

Bảng 1. Liều dùng ban đầu ở người lớn dựa trên chức năng thận
Cl Cr ước tính (mL / phút)	Liều lượng
> 60	500 mcg hai lần mỗi ngày
40–60	250 mcg hai lần mỗi ngày
20 đến <40	125 mcg hai lần mỗi ngày
<20	Dofetilide được chống chỉ định

Trong vòng 2-3 giờ sau khi dùng liều đầu tiên, xác định khoảng QTc (nếu nhịp tim dưới 60 nhịp/phút).

Nếu khoảng QTc tăng > 15% hoặc > 500 msec (550 msec ở bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), điều chỉnh liều tiếp theo như sau:

Bảng 2. Thay đổi liều lượng để kéo dài QTc
Liều dùng ban đầu (Dựa trên Cl Cr)	Liều điều chỉnh (để kéo dài QTc )
500 mcg hai lần mỗi ngày	250 mcg hai lần mỗi ngày
250 mcg hai lần mỗi ngày	125 mcg hai lần mỗi ngày
125 mcg hai lần mỗi ngày	125 mcg một lần mỗi ngày

Vào 2 đến 3 giờ sau mỗi liều dofetilide tiếp theo, xác định QTc hoặc QT (nếu nhịp tim dưới 60 nhịp mỗi phút) (đối với liều nhập viện từ 2 đến 5). Không nên dò liều dofetilide tiếp dựa trên QTc hoặc QT.

Lưu ý: Nếu tại bất kỳ thời điểm nào sau khi dùng liều thứ hai của dofetilide mà QTc hoặc QT > 500 msec (550 msec ở bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), nên ngừng dofetilide.

Thực hiện theo dõi điện tâm đồ liên tục trong tối thiểu 3 ngày hoặc tối thiểu 12 giờ sau khi chuyển đổi điện hoặc dược lý sang nhịp xoang bình thường, tùy theo giá trị nào lớn hơn.

Đánh giá lại khoảng QTc 3 tháng một lần hoặc khi được bảo đảm theo dõi y tế. Nếu QTc > 500 msec (550 msec ở bệnh nhân có bất thường dẫn truyền tâm thất), ngừng sử dụng và theo dõi bệnh nhân cẩn thận cho đến khi khoảng QTc trở về giá trị ban đầu.

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng.

Cách dùng thuốc Dofetilide

Thuốc được dùng đường uống.

Thường gặp

Nhức đầu, đau ngực, chóng mặt, tức ngực, khó thở.

Buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy.

Nhiễm trùng đường hô hấp, hội chứng cúm.

Mất ngủ, đau lưng.

Ít gặp

Đau thắt ngực, nhịp nhanh trên thất, rung nhĩ, tăng huyết áp.

Lo lắng, hồi hộp, đau khớp, suy nhược, phù ngoại vi, vã mồ hôi.

Nhiễm trùng đường tiết niệu, phát ban.

Hiếm gặp

Phù mạch, ngừng tim, nhịp tim chậm, thiếu máu cục bộ não, tai biến mạch máu não, đau nửa đầu, nhồi máu cơ tim, đột tử và ngất.

Phù, liệt mặt, tê liệt, tăng ho, tổn thương gan, dị cảm.

Lưu ý chung

• Dofetilide có tác dụng gây loạn nhịp tim.
• Có thể gây loạn nhịp thất nghiêm trọng, chủ yếu là nhịp nhanh thất đa hình liên quan đến kéo dài khoảng QT (tức là xoắn đỉnh). Thường xảy ra trong vòng 3 ngày đầu tiên kể từ khi bắt đầu điều trị. Nguy cơ ở phụ nữ cao hơn gấp ba lần so với nam giới.
• Giảm nguy cơ xoắn đỉnh bằng cách kiểm soát nồng độ trong huyết tương (ví dụ, điều chỉnh liều dofetilide ban đầu theo Cl cr , tránh một số tương tác thuốc nhất định) và theo dõi điện tâm đồ để biết khoảng QT tăng quá mức.
• Có thể gia tăng tỷ lệ tử vong khi sử dụng dofetilide.
• Hạ kali máu hoặc hạ magie máu có thể làm tăng nguy cơ bị xoắn đỉnh.
• Theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân bị tiêu chảy kéo dài hoặc nhiều, vã mồ hôi, nôn mửa, chán ăn hoặc khát nước.
• Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các loại thuốc có thể làm tăng nguy cơ mất cân bằng điện giải như vậy (ví dụ, thuốc lợi tiểu). Nồng độ kali phải ở trong giới hạn bình thường trước khi dùng dofetilide và duy trì ở mức bình thường trong khi sử dụng dofetilide.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Không có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng dofetilide ở phụ nữ có thai. Do đó, chỉ nên dùng dofetilide cho phụ nữ có thai khi lợi ích trên bệnh nhân lớn hơn so với nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không biết liệu dofetilide có được bài tiết vào sữa hay không. Do đó không nên sử dụng dofetilide ở phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Dofetilide có thể gây các tác dụng phụ như nhức đầu, chóng mặt. Do đó bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Biểu hiện thông thường nhất của quá liều dofetilide là kéo dài quá mức khoảng QT.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dofetilide. Do đó, nên điều trị triệu chứng và sử dụng các biện pháp hỗ trợ.

Sử dụng ngay than hoạt hoặc trong vòng 15 phút sau khi dùng dofetilide.

Có thể truyền isoproterenol hoặc tiêm tĩnh mạch magie sulfat để điều trị xoắn đỉnh hoặc quá liều dofetilide. Cần tiếp tục theo dõi và giám sát y tế chặt chẽ cho đến khi khoảng QT trở lại mức bình thường.

Quên liều Dofetilide và xử trí

Bỏ qua liều đã quên và dùng liều tiếp theo vào thời điểm thông thường để giữ đúng lịch trình. Không dùng thêm thuốc để tạo nên liều đã quên.