Flutamide - Thuốc ngăn chặn nội tiết tố nam giới androgen

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Flutamide (Flutamid)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 250 mg.
• Viên nang: 150 mg; 250 mg.

• Liệu pháp đầu tay kết hợp với chất tương tự hormone giải phóng hormone luteinizing (LHRH) (ví dụ goserelin, leuprolide acetate, triptorelin) để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt khu trú (giai đoạn B2 hoặc C) và di căn (giai đoạn D2); thường được sử dụng kết hợp với chất tương tự LHRH.
• Flutamide cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn.

Flutamide là hợp chất không steroid, có tác dụng kháng androgen.

Về cấu trúc và tác dụng dược lý, flutamide có liên quan với bicalutamide và nilutamide. Flutamide có hoạt tính kháng androgen đơn thuần có tính chọn lọc, không có bất cứ hoạt tính hormone nội tại nào khác. Flutamide có tác dụng kháng androgen, do ức chế cạnh tranh với thụ thể androgen của nhân tế bào, ở mô đích như tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận. Flutamide ức chế thụ thể androgen trong các tế bào u, làm ngừng phát triển hoặc giảm u do ức chế tổng hợp protein và tổng hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc androgen.

Flutamide được chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamide, là chất chính có tác dụng kháng androgen, tác dụng kháng androgen này gấp 1,5 lần flutamide. Flutamide phong bế sự liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể androgen và ngăn cản các tế bào đích thu giữ androgen và sau đó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng cách ngăn cản sự chuyển đoạn phức hợp androgen - thụ thể vào nhân tế bào.

Ở người bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã cắt bỏ tinh hoàn và dùng flutamide, dehydroepiandrosteron (một tiền chất của testosteron ở vỏ thượng thận) bị chuyển hóa nhanh thành các chất không còn hoạt tính hormone.

Flutamide thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (GnRH: gonadotrophin releasing hormone) như goserelin, leuprorelin, để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Hấp thu

Flutamide hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi dùng 1 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính (2-hydroxyflutamide) đạt được trong vòng khoảng 2 giờ.

Phân bố

Thuốc phân bố vào các mô có nồng độ cao nhất sau khi uống 6 giờ. Cả flutamide và 2-hydroxyflutamide đều liên kết với protein huyết tương trên 90%.

Chuyển hóa

Flutamide chuyển hóa mạnh và nhanh. Đã thấy hơn 10 chất chuyển hóa trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính là 2-hydroxyflutamide có tác dụng kháng androgen mạnh hơn flutamide.

Thải trừ

Flutamide được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-phenol. Chỉ một lượng rất nhỏ được thải trừ qua phân (4,2%) dưới dạng thuốc không thay đổi và các chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của 2-hydroxyflutamide khoảng 6 giờ ở người trẻ và 8 giờ ở người cao tuổi.

Tương tác với các thuốc khác

Flutamide làm tăng tác dụng (tăng thời gian prothrombin) của warfarin.

Rượu làm tăng tai biến đỏ bừng, nóng mặt khi điều trị với flutamide.

Các thuốc có thể làm tăng tác dụng của flutamide: các chất ức chế CYP1A2, CYP3A4, dasatinib.

Các thuốc có thể làm giảm tác dụng của flutamide: các chất gây tăng enzym cảm ứng CYP1A2, CYP3A4, deferasirox.

Flutamide chống chỉ định trong các trường hợp:

• Rối loạn chức năng gan nặng.
• Quá mẫn với flutamide hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai.
• Trẻ em.

Liều dùng Flutamide

Người lớn

Ung thư tuyến tiền liệt khu trú hoặc đã lan ra tới túi tinh (giai đoạn B2 và C):

• Flutamide liều 250 mg, ngày 3 lần, nên sử dụng phối hợp cùng với chất tương tự LHRH, và điều trị trong 8 tuần trước khi chiếu tia xạ và tiếp tục trong khi chiếu tia xạ, hoặc trong 12 tuần trước khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt.

Ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2):

• Flutamide liều 250 mg, ngày 3 lần, nên sử dụng phối hợp cùng với chất tương tự LHRH.
• Thời gian điều trị tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng. Theo dõi định kỳ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh để đánh giá đáp ứng của việc điều trị. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên và PSA tăng, thì nên ngừng tạm thời flutamide, nhưng vẫn điều trị bằng leuprorelin.
• Sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục (bằng điều trị thuốc tương tự GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn) và dùng liệu pháp kháng androgen, mà bệnh vẫn tiến triển nặng lên, chứng tỏ khối u không phụ thuộc androgen. Trong trường hợp này có thể chuyển sang điều trị bằng hóa chất.

Trẻ em

Không được nghiên cứu ở bệnh nhi.

Đối tượng khác

Bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan: Chỉ nên bắt đầu điều trị lâu dài bằng flutamide sau khi đã đánh giá cẩn thận các lợi ích và rủi ro của từng cá nhân. Chống chỉ định với bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Thận trọng khi dùng flutamide. Ở bệnh nhân suy thận (Clcr < 29 mL/phút), thời gian bán hủy của chất chuyển hóa có hoạt tính hơi kéo dài; không cần điều chỉnh liều lượng ở người suy thận mãn tính.

Cách dùng Flutamide

Dùng đường uống, thức ăn không ảnh hưởng đến tác dụng của flutamide. Do đó, không bắt buộc phải uống vào trước, trong hoặc sau bữa ăn.

Thuốc tốt nhất nên được uống sau khi ăn.

Những tác dụng phụ sau được ghi nhận khi sử dụng phối hợp flutamide với chất tương tự hormone giải phóng LHRH:

Rất thường gặp

• Đỏ bừng, nóng mặt.
• Giảm tình dục, bất lực, vú to ở đàn ông, đau vú, tiết sữa.
• Tiêu chảy, buồn nôn, nôn; ăn ngon hơn hoặc chán ăn.
• Tăng nồng độ AST và LDH nhẹ, tạm thời.

Thường gặp

• Phù, tăng huyết áp;
• Khó ngủ hoặc ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, lo âu, nhức đầu, hoa mắt chóng mặt, người khó chịu, kích động;
• Ngứa, bầm máu, nhạy cảm ánh sáng;
• Táo bón, khó tiêu, kích ứng dạ dày;
• Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu;
• Yếu cơ;
• Bệnh do Herpes zoster (bệnh zona).

Ít gặp

• Vàng da ứ mật, suy gan, bệnh não gan, hoại tử gan: có khi rất nặng, dẫn đến tử vong. Tăng ALT, bilirubin, urê huyết, creatinin - máu;
• Thiếu máu tiêu huyết, methemoglobin, thiếu máu đại hồng cầu, sulfhemoglobin máu;
• Nước tiểu có màu nâu hoặc vàng xanh do có flutamide và chất chuyển hóa của nó;
• Viêm phổi đã có trường hợp tử vong do suy hô hấp, viêm phổi quá mẫn;
• Nhìn mờ;
• Nếu kết hợp cả chiếu tia xạ, thì ADR thường xảy ra do chiếu tia xạ như: viêm bàng quang; xuất huyết trực tràng; viêm trực tràng; tiểu tiện ra máu;
• Ung thư vú nam.

Lưu ý chung

• Dùng flutamide phải có chỉ định và theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc. Ngừng thuốc hoặc giảm liều phải có ý kiến của thầy thuốc.
• Flutamide có thể gây tổn thương gan, nhiều khi rất nặng và có thể tử vong. Các biểu hiện thường xảy ra trong vòng 3 tháng đầu và ở một số bệnh nhân, có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc. Vì vậy, trước khi bắt đầu điều trị, hàng tháng trong 4 tháng đầu tiên của đợt điều trị và định kỳ sau đó, phải định lượng aminotransferase (transaminase). Đo ngay nồng độ transaminase trong huyết thanh (đặc biệt là ALT) nếu có các biểu hiện gợi ý đến rối loạn chức năng gan (ví dụ buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, các triệu chứng giống cúm, tăng bilirubin niệu, vàng da, đau hạ sườn phải). Ngưng ngay flutamide nếu vàng da phát triển hoặc nồng độ ALT huyết thanh > 2 lần giới hạn trên bình thường; theo dõi chặt chẽ chức năng gan cho đến khi khỏi.
• Nên định kỳ xác định nồng độ PSA. Bình thường, khi bệnh tiến triển tốt, PSA giảm. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên cùng với tăng PSA, thì có thể cân nhắc, chỉ nên dùng thuốc tương tự LHRH mà ngừng tạm thời flutamide. Trong những trường hợp như vậy, nhiều khi ngừng flutamide thì PSA lại giảm.
• Với người bị bệnh tim mạch, flutamide có thể giữ nước, gây ra phù và tăng huyết áp.
• Nếu thấy xanh tím, cần tìm methemoglobin (metHb) huyết hoặc sulfhemoglobin (sulfHb) huyết. Phải ngừng thuốc, nếu thấy metHb huyết > 5% hoặc sulfHb huyết > 1%.
• Độ an toàn và hiệu quả của flutamide chưa được xác định ở phụ nữ và trẻ em. Không dùng flutamide cho phụ nữ và trẻ em.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại D. Thuốc gây hại cho thai, nhưng còn ít số liệu dùng flutamide cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có số liệu về dùng flutamide cho phụ nữ nuôi con bú. Không dùng cho phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện với flutamide. Các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra như mệt mỏi, chóng mặt và lú lẫn đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa thấy triệu chứng quá liều hoặc đe dọa tính mạng khi dùng một liều duy nhất flutamide.

Thử lâm sàng với liều 1500 mg/ngày, liền trong 36 tuần, vẫn không thấy có tai biến nặng. Chỉ thấy vú to (ở đàn ông), thở yếu và tăng AST.

Cách xử lý khi quá liều thuốc Flutamide

Thuốc liên kết mạnh với protein và phân bố khá tốt vào các mô nên không thẩm tách máu được.

Khi thấy ngộ độc, cần chú ý là thường dùng nhiều thuốc, nên phải phân tích xem ngộ độc do thuốc nào.

Biện pháp xử trí chung là gây nôn, điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Uống thuốc càng sớm càng tốt, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.

Gọi cho bác sĩ để được hướng dẫn nếu bạn bỏ lỡ cuộc hẹn tiêm LHRH.