Ramelteon: Thuốc an thần gây ngủ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ramelteon 

Loại thuốc

Thuốc an thần gây ngủ, thuốc chủ vận đối với thụ thể melatonin

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 8 mg

Ramelteon được chỉ định để điều trị chứng mất ngủ đặc trưng bởi tình trạng khó đi vào giấc ngủ; làm giảm thời gian tiềm khởi đầu giấc ngủ ở những bệnh nhân bị mất ngủ thoáng qua hoặc ở những bệnh nhân bị mất ngủ mãn tính với thời gian điều trị trong tối đa 35 ngày.

Ramelteon là một chất chủ vận tác động mạnh và chọn lọc trên các thụ thể melatonin MT1 và MT2, ít có ái lực đối với thụ thể MT3, các thụ thể này nằm trong trong vùng nhân suprachiasmatic (nhân trên chéo) của vùng dưới đồi, một khu vực chịu trách nhiệm đối với giấc ngủ và nhịp sinh học của cơ thể con người, cũng như cũng chi phối các chức năng được đồng bộ hóa với chu kỳ ngủ - thức.

Cơ chế chủ vận trên thụ thể MT1 được cho là có tác động tiên quyết trong việc gây ra cơn buồn ngủ, trong khi đó việc kích hoạt thụ thể MT2 lại có ảnh hưởng ưu tiên đối với sự điều hòa nhịp điệu sinh học trong cơ thể. 

Ramelteon chọn lọc nhiều hơn gấp 8 lần trên thụ thể MT1 so với MT2 và có ái lực gấp 6 lần đối với với thụ thể MT1 so với melatonin. Do đó tác dụng của thuốc chủ yếu thông qua cơ chế làm tăng sự buồn ngủ.

Ngoài ra, hiệu quả điều trị của ramelteon ở liều 8 mg/ ngày có thể giúp ngăn ngừa chứng mê sảng trong môi trường hồi sức tích cực (ICU) vẫn còn đang được nghiên cứu.

Hấp thu

Ramelteon có sự hấp thu và khởi phát tác động nhanh, thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa trong cơ thể trung bình từ 30 phút đến 1 giờ 30 phút sau khi sử dụng.

Phân bố

Ramelteon có thể tích phân bố trong cơ thể là 74 lít và khoảng 82% thuốc có liên kết với protein.

Chuyển hóa

Ramelteon có sự chuyển hóa lần đầu mạnh qua gan, chủ yếu là các phản ứng oxy hóa mạnh bởi enzyme CYP1A2 và ở mức độ thấp hơn qua CYP2C và CYP3A4, tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Thuốc được bài tiết chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa, đào thải qua nước tiểu (84%) và qua mật (4%).

Tương tác Ramelteon với các thuốc khác

Phối hợp ramelteon và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác làm tăng xác suất các thay đổi bất thường xảy ra trên tâm thần hoặc hành vi (ví dụ như donepezil hoặc doxepin).

Fluvoxamine (là một chất ức chế CYP1A2 mạnh), sử dụng phối hợp với ramelteon làm tăng lượng thuốc hấp thu vào cơ thể (AUC) của ramelteon khoảng 190 lần và nồng độ tối đa của thuốc trong máu tăng khoảng 70 lần. Tương tự, việc sử dụng các thuốc cũng có tính ức chế CYP1A2 khác mặc dù kém mạnh hơn so với fluvoxamine, cũng cần phải đánh giá thận trọng khi điều trị kết hợp.

Hiệu quả điều trị có thể giảm khi ramelteon được sử dụng cùng với các chất có tính cảm ứng enzyme CYP mạnh (ví dụ như rifampin). 

Các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ như ketoconazole) cũng nên được sử dụng thận trọng trong phối hợp do làm tăng lượng thuốc hấp thu vào cơ thể (AUC) khoảng 84% và 36% đối với nồng độ tối đa của thuốc trong máu, hoặc tương tự như kết hợp cùng với fluconazole, là một chất ức chế CYP2C9 mạnh có thể làm tăng cả hai giá trị nêu trên lên xấp xỉ 150%.

Tương tác với thực phẩm 

Tránh dùng thuốc cùng lúc hoặc ngay sau bữa ăn giàu chất béo vì có thể làm giảm tốc độ hấp thu.

Sử dụng ramelteon cùng với rượu, đồ uống có cồn hoặc cần sa sẽ làm tăng các tác dụng không mong muốn như gia tăng các thay đổi bất thường trên tâm thần hoặc hành vi.

Tham vấn ý kiến của bác sĩ về việc ăn hoặc uống nước ép bưởi trong khi dùng thuốc.

Không dùng thuốc Ramelteon cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất ramelteon hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Dùng phối hợp với fluvoxamine.

Liều dùng Ramelteon

Người lớn

Liều điều trị khuyến cáo cũng như tối đa là 8 mg, sử dụng một lần một ngày trong vòng 30 phút trước khi đi ngủ.

Cách dùng 

Uống nguyên viên, không được chia nhỏ, nhai hoặc nghiền nát thuốc.

Thường gặp 

Chóng mặt, ngủ gà, mệt mỏi, đau đầu, rối loạn vị giác, buồn nôn.

Nhiễm trùng đường hô hấp trên, tiêu chảy, đau cơ, trầm cảm, rối loạn tiêu hóa, đau khớp, cúm.

Hiếm gặp

Phù mạch.

Không xác định tần suất 

Phiền muộn, trầm trọng hơn triệu chứng mất ngủ, gặp ảo giác, kích thích, hưng cảm.

Tăng tiết prolactin, giảm tiết testosteron, ngủ khi đang hoạt động (lái xe, nấu nướng, ăn uống, gọi điện thoại).

Lưu ý chung khi dùng Ramelteon

Cơn buồn ngủ sẽ xảy ra nhanh ngay sau khi uống ramelteon, do đó bệnh nhân nên được khuyên phải đảm bảo đã hoàn thành xong mọi việc cần thiết trước khi sử dụng thuốc, không dùng thuốc nếu bệnh nhân không đảm bảo đủ thời gian ngủ, thường kéo dài từ 7 đến 8 tiếng sau khi uống.

Ramelteon còn có khuyến cáo được chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng hoặc lệ thuộc vào thuốc với tần suất sử dụng thuốc có thể lên đến 20 lần.

Ramelteon không có tác dụng ức chế hô hấp ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẹn mạn tính (COPD) nhẹ đến trung bình. Tác dụng này ở bệnh nhân COPD nặng (ví dụ, những người có pCO2 cao, những người cần điều trị oxy về đêm) chưa được nghiên cứu nên không khuyến khích sử dụng ở những bệnh nhân này.

Ramelteon chưa được nghiên cứu ở những đối tượng bị ngưng thở khi ngủ và không được khuyến khích sử dụng trong trường hợp này.

Bệnh nhân suy gan nặng không nên sử dụng ramelteon.

Thận trọng khi sử dụng thuốc đối với bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy gan ở mức độ trung bình hoặc khi bệnh nhân đang được điều trị với các thuốc ức chế trên CYP1A2 khác.

Chứng phù mạch hiếm gặp, thường xảy ra trên lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản của bệnh nhân khi sử dụng ramelteon sau liều đầu tiên hoặc sau các liều tiếp theo. Nghi ngờ phản ứng sốc phản vệ nếu bệnh nhân gặp phải các triệu chứng như khó thở, đau/hẹp cổ họng , buồn nôn, nôn mửa.

Một số bệnh nhân phải nhập viện cấp cứu. Triệu chứng phù mạch trên lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản này có thể dẫn tới tắc nghẽn đường thở và gây tử vong. Ngừng sử dụng ramelteon nếu bệnh nhân có dấu hiệu phù mạch.

Chỉ nên bắt đầu điều trị ramelteon sau khi đã đánh giá thận trọng các bệnh khác đi kèm nếu có vì sự rối loạn giấc ngủ có thể do biểu hiện rối loạn trên thể chất hoặc trên tâm thần.

Tiến hành đánh giá lại quá trình điều trị nếu triệu chứng mất ngủ của bệnh nhân không thuyên giảm sau 7 đến 10 ngày, tình trạng trở nên trầm trọng hơn hoặc bắt đầu xuất hiện những thay đổi bất thường về nhận thức, hành vi do có thể đây là sự hiện diện của tình trạng rối loạn tâm thần nguyên phát hoặc khuyết tật trên thể chất.

Ở những bệnh nhân bị trầm cảm nguyên phát có thể xuất hiện các ý định tự tử hoặc đã quyết định tự tử. Sự ảo giác và một số hành vi như xuất hiện các hành động kỳ lạ, kích động và hưng cảm, chứng hay quên, lo lắng và các triệu chứng thần kinh-tâm thần khác cũng đã được báo cáo.

Bệnh nhân có thể xảy ra tình trạng mộng du ngay cả trong đời sống sinh hoạt thường nhật như lái xe, làm bếp, nói chuyện điện thoại hay đời sống tình dục… Triệu chứng này dễ xảy ra ở những người mới bắt đầu sử dụng ramelteon, do đó có thể xem xét việc ngừng thuốc nếu cần.

Nếu xảy ra tình trạng vô kinh không rõ nguyên nhân, rong kinh, giảm ham muốn tình dục hoặc các vấn đề về khác liên quan, nên kiểm tra, đánh giá lại nồng độ prolactin hoặc testosterone.

Thuốc có thể vẫn còn hiệu lực cho đến buổi sáng ngày hôm sau, gây một số tác dụng không mong muốn như suy giảm trí nhớ tức thời hoặc mất trí nhớ tạm thời, hành vi trở nên chậm chạp, trì trệ, tinh thần mệt mỏi hoặc hưng cảm, các triệu chứng này có thể xảy ra sau khi sử dụng ramelton vào tuần thứ nhất và tuần thứ ba.

Nên tư vấn về một số biện pháp thay đổi lối sống, giúp bệnh nhân dễ dàng đi vào giấc ngủ như làm giảm trạng thái căng thẳng, không hút thuốc, tránh các đồ uống có cồn hoặc caffeine trong vòng ít nhất từ 4 đến 6 giờ trước khi đi ngủ cũng như kết hợp nghe nhạc thư giãn và tập các bài tập giãn cơ nhẹ nhàng, nên tập thói quen đi ngủ và thức dậy vào cùng một giờ cố định mỗi ngày. Hạn chế thói quen ngủ trưa và nên đảm bảo không gian của phòng ngủ được yên tĩnh, thoải mái.

Ramelteon có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các hormone sinh dục, liên quan tới sự phát triển của trẻ em và thanh thiếu niên.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy ramelteon có thể gây hại trên thai nhi. Vì vậy chỉ sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai dựa trên sự cần nhắc cẩn thận giữa lợi ích có thể mang lại lớn hơn các nguy cơ tiềm ẩn. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Người ta không biết liệu ramelteon có phân phối được vào sữa mẹ hay không. Do đó, việc sử dụng thuốc không được khuyến khích đối với phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Sử dụng ramelteon làm tâm thần không tỉnh táo, gây ra tình trạng ngủ gật khi đang lái xe. Bệnh nhân nên tránh dùng thuốc nhất là đối với các tình huống có thể gây nguy hiểm, đòi hỏi sự tập trung cao độ như vận hành xe cơ giới hoặc máy móc hạng nặng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tăng nồng độ prolactin được báo cáo ở những bệnh nhân bị mất ngủ mãn tính khi dùng ramelteon ở liều 16 mg mỗi ngày trong 6 tháng.

Cách xử lý khi quá liều Ramelteon

Sử dụng các biện pháp hỗ trợ và điều trị các triệu chứng, có thể chỉ định rửa dạ dày ngay lập tức nếu có khả năng. Bổ sung dịch truyền qua đường tĩnh mạch nếu cần thiết.

Theo dõi cẩn thận các biểu hiện trên hô hấp, mạch, huyết áp và các dấu hiệu sinh tồn khác của bệnh nhân.

Việc thẩm tách trong điều trị quá liều không cho hiệu quả.

Quên liều và xử trí

Ramelteon chỉ nên được sử dụng trước khi đi ngủ khi bệnh nhân không thể dễ dàng đi vào giấc ngủ, do đó không có trường hợp xảy ra sự quên liều.