Sulfasalazine: Hợp chất của sulfapyridin và acid 5-aminosalicylic

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sulfasalazine (sulfasalazin)

Loại thuốc

Thuốc chống viêm

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 500 mg, viên bao tan trong ruột 500 mg

Đạn trực tràng 500 mg

Hỗn dịch uống 250 mg/5 ml

Viêm loét đại tràng, trực tràng chảy máu.

Bệnh Crohn thể hoạt động.

Viêm khớp dạng thấp ở người bệnh không đáp ứng với các thuốc giảm đau và thuốc chống viêm không steroid.

Sulfasalazine là hợp chất của sulfapyridin và acid 5-aminosalicylic. Sulfasalazine được coi là một tiền dược, do sau khi uống, liên kết diazo bị phân cắt bởi hệ vi khuẩn đường ruột tạo thành sulfapyridin và acid 5-aminosalicylic (mesalamin) là các chất có tác dụng kháng khuẩn và chống viêm tại chỗ.

Hiệu quả điều trị ở ruột của sulfasalazine là do các chất chuyển hóa tạo ra ở đại tràng. ADR của sulfasalazine bao gồm cả ADR gây ra bởi sulfapyridin và mesalamin.

Ngoài ra, tác dụng của thuốc có thể còn do tác động của sulfasalazine: làm thay đổi kiểu vi khuẩn chí đường ruột, làm giảm Clostridium và E. coli trong phân, ức chế tổng hợp prostaglandin là chất gây tiêu chảy và tác động đến vận chuyển chất nhầy, làm thay đổi bài tiết và hấp thu dịch và chất điện giải ở đại tràng và/hoặc ức chế miễn dịch.

Sulfasalazine góp phần làm giảm các hoạt tính viêm ở bệnh viêm khớp dạng thấp nhưng vai trò của thuốc và các chất chuyển hóa trong tác dụng này còn chưa được biết rõ; sulfasalazine thường được dùng đơn độc hoặc phối hợp với corticosteroid để điều trị viêm loét đại tràng đang hoạt động, bệnh Crohn đang hoạt động, đặc biệt ở đại tràng.

Sulfasalazine cũng được dùng làm thuốc làm thay đổi bệnh (DMARD) để điều trị viêm khớp dạng thấp nặng hoặc tiến triển. Sulfasalazine không khuyến cáo dùng điều trị viêm khớp dạng thấp ở thiếu niên vì có thể gây ADR nghiêm trọng.

Hấp thu

Sau khi uống, khoảng 10 - 15% liều sufasalazin được hấp thu dưới dạng thuốc không chuyển hóa từ ruột non. Một tỷ lệ nhỏ sulfasalazine hấp thu được bài tiết qua mật vào ruột (tuần hoàn ruột - gan).

Phần còn lại của liều uống sulfasalazine chuyển nguyên vẹn vào đại tràng, ở đây, liên kết diazo bị vi khuẩn chí ở đại tràng phân cắt thành sulfapyridin và mesalamin. Sulfapyridin được hấp thu nhanh ở đại tràng.

Chỉ một lượng nhỏ mesalamin bị hấp thu ở đại tràng. Ở người cắt đại tràng cho thấy 60 - 90% tổng liều được chuyển hóa theo cách này, nhưng mức độ chuyển hóa phụ thuộc vào cả hai hoạt tính của hệ vi khuẩn chí ở ruột và tốc độ chuyển vận của thuốc. Sự chuyển hóa thuốc ở đại tràng bị giảm ở người bị tiêu chảy (như trong bệnh viêm ruột hoạt động).

Sau khi uống 1 liều đơn 2 g sulfasalazine ở người khoẻ mạnh, nồng độ đỉnh sulfasalazine huyết tương đạt 14 microgam/ml trong vòng 1,5 - 6 giờ. Nồng độ đỉnh sulfapyridin huyết tương đạt 21 microgam/ml trong vòng 6 - 24 giờ.

Sau khi uống 1 liều đơn 2 g sulfasalazine giải phóng chậm, nồng độ đỉnh sulfasalazine huyết tương đạt 6 microgam/ml trong vòng 3 - 12 giờ. Nồng độ đỉnh sulfapyridin huyết tương đạt 13 microgam/ml trong vòng 12 - 24 giờ.

Phân bố

Một lượng nhỏ sulfasalazine được hấp thu gắn mạnh vào protein huyết tương và cuối cùng thải trừ không chuyển hóa vào nước tiểu. Thuốc qua nhau thai và tìm thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Sau khi hấp thụ, sulfapyridin trải qua quá trình acetyl hóa N4 ở gan và hydroxyl hóa vòng, sau đó là liên hợp với acid glucuronic.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình sulfasalazine huyết thanh là 5,7 giờ sau 1 liều đơn và 7,6 giờ sau nhiều liều. Thời gian bán thải sulfapyridin 8,4 giờ sau 1 liều đơn và 10,4 giờ sau nhiều liều.

Sau khi phân tử sulfasalazine bị bẻ gẫy ở đại tràng, 60 - 80% sulfapyridin được hấp thu và chuyển hóa mạnh ở gan nhờ acetyl hoá, hydroxyl hóa và liên hợp với acid glucuronic.

Nồng độ đỉnh ở giai đoạn ổn định của sulfapyridin cao hơn ở người acetyl hóa chậm so với người acetyl hóa nhanh khi uống 1 liều tương tự. Người chuyển hóa chậm có ADR gấp 2 - 3 lần. Khoảng 60% liều gốc sulfasalazine bài tiết vào nước tiểu dưới dạng sulfapyridin và các chất chuyển hoá. Cũng như sulfasalazine, sulfapyridin hấp thu qua nhau thai và vào sữa.

Mesalamin được hấp thu ít hơn nhiều, khoảng 1/3 mesalamin giải phóng được hấp thu và hầu hết được acetyl hóa và bài tiết vào nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác:

• Sinh khả dụng của digoxin bị giảm khi dùng đồng thời với sulfasalazine.
• Sulfasalazine ức chế sự hấp thu, ngăn cản chuyển hóa của acid folic nên có thể dẫn đến giảm nồng độ acid folic trong huyết thanh.
• Các thuốc chống đông, các thuốc chống co giật hoặc các thuốc uống chống đái tháo đường dùng chung sulfonamid dẫn đến tăng hoặc kéo dài tác dụng hoặc độc tính.
• Dùng đồng thời với các thuốc gây tan máu có thể làm tăng khả năng gây độc của thuốc.
• Hiệu lực của methotrexat, phenylbutazon, sulfinpyrazon có thể tăng lên khi dùng đồng thời với sulfonamid.
• Sulfasalazine làm giảm hấp thu digoxin khi dùng chung.

Trường hợp quá mẫn với sulfasalazine, sulfonamid hoặc salicylat.

Loạn chuyển hóa porphyrin.

Suy gan hoặc thận nặng; tắc ruột hoặc tắc tiết niệu; trẻ em dưới 2 tuổi (vì thuốc có thể gây bệnh vàng da nhân).

Liều dùng Sulfasalazine

Người lớn

Viêm khớp dạng thấp:

Bắt đầu uống dạng viên bao tan trong ruột, liều 500 mg/ngày, uống trong tuần thứ nhất, sau đó tăng mỗi tuần thêm 500 mg, đến liều tối đa 2 - 3 g/ngày, chia làm 2 - 4 lần uống, tuỳ theo dung nạp thuốc và đáp ứng.

Viêm loét đại tràng, bệnh Crohn:

• Uống: Điều trị đợt cấp, uống 1 - 2 g, 4 lần/ngày cho đến khi thuyên giảm (kết hợp dùng corticoid nếu cần thiết), tiếp theo dùng liều duy trì 500 mg, 4 lần/ngày.
• Đặt trực tràng: Dùng riêng hoặc kết hợp với đường uống, 0,5 - 1 g vào buổi sáng và tối sau khi đi đại tiện.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm loét đại tràng ở trẻ em < 2 tuổi.

Điều trị đợt cấp viêm loét đại tràng nặng và vừa, bệnh Crohn hoạt động:

• Trẻ từ 2 - 12 tuổi: Uống 10 - 15 mg/kg (tối đa 1 g), 4 - 6 lần/ngày, uống đến khi thuyên giảm; nếu cần, tăng tối đa 60 mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần uống.
• Từ 12 - 18 tuổi: Uống 1 - 2 g, 4 lần/ngày, uống đến khi thuyên giảm.

Điều trị duy trì viêm loét đại tràng nhẹ, vừa và nặng:

• Trẻ từ 2 - 12 tuổi: Uống 5 - 7,5 mg/kg (tối đa 500 mg), 4 lần/ngày.
• Từ 12 - 18 tuổi: Uống 500 mg, 4 lần/ngày.

Điều trị viêm loét đại tràng và duy trì, bệnh Crohn hoạt động:

Đặt trực tràng:

• Trẻ từ 5 - 8 tuổi, 500 mg, 2 lần/ngày;
• Từ 8 - 12 tuổi: 500 mg vào buổi sáng và 1 g vào buổi tối;
• Từ 12 - 18 tuổi: 0,5 - 1 g, 2 lần/ngày.

Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên (viêm khớp vô căn thiếu niên): bệnh không đáp ứng với các salicylat hoặc NSAID.

• Hoa Kỳ: Trẻ em ≥ 6 tuổi:
  • Uống 30 - 50 mg/kg/ngày chia làm 2 lần, cho tới tối đa 2 g/ngày.
  • Để giảm phản ứng có hại (ADR) về tiêu hoá, dùng viên bao tan trong ruột và liều đầu tiên phải bằng 1/4 - 1/3 liều duy trì dự kiến, sau đó hàng tuần tăng cho tới liều duy trì sau 1 tháng.
• Vương quốc Anh: Không khuyến cáo.

Đối tượng khác

Suy gan, suy thận: sử dụng thận trọng.

Cách dùng

Nên uống thuốc sau bữa ăn hoặc cùng thức ăn. Uống thuốc với một cốc nước đầy và uống thêm nhiều nước trong ngày. Tổng liều trong ngày nên chia thành nhiều liều nhỏ. Viên giải phóng chậm phải nuốt không nhai.

Thường gặp

Đau đầu, sốt, chán ăn.

Giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu, chứng đại hồng cầu. Đau bụng, buồn nôn, đau thượng vị.

Ngoại ban, nổi mày đay, ngứa, ban đỏ. Tăng nhất thời transaminase.

Giảm tinh trùng có hồi phục.

Ít gặp

Mệt mỏi.

Mất bạch cầu hạt.

Trầm cảm, ù tai.

Hiếm gặp

Bệnh huyết thanh, phù mạch.

Giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên đại hồng cầu.

Viêm tụy.

Luput ban đỏ hệ thống, hoại tử biểu bì (hội chứng Lyell), hội chứng Stevens - Johnson, viêm da tróc vảy, nhạy cảm ánh sáng.

Viêm gan.

Viêm phế nang xơ hóa, suy hô hấp, ho. Đau khớp.

Bệnh thần kinh ngoại vi, viêm màng não vô khuẩn. Hội chứng thận hư, protein niệu, hồng cầu niệu, tinh thể niệu.

Nhận thức về mùi, vị bị thay đổi.

Lưu ý chung

Người bệnh có tiền sử loạn tạo máu như mất bạch cầu hạt, thiếu máu không tái tạo.

Người bệnh thiếu hụt glucose-6 phosphat dehydrogenase. Người bệnh dị ứng nặng.

Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Phải thận trọng khi dùng để điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên.

Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác: thuốc chống đông cumarin hoặc dẫn chất indandion, các thuốc gây tan máu, các thuốc độc với gan và methotrexat.

Phải kiểm tra công thức hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, chức năng gan, thận khi bắt đầu điều trị, mỗi tháng kiểm tra một lần trong 3 tháng đầu điều trị.

Đảm bảo cung cấp đủ nước trong quá trình điều trị.

Sulfasalazine có thể làm nước tiểu có màu vàng cam.

Các phản ứng trên da đe dọa tính mạng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) có thể xảy ra.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại B. Sulfasalazine đi qua nhau thai. Chưa có đầy đủ các nghiên cứu đối với phụ nữ mang thai. Một vài nghiên cứu cho thấy sulfasalazine có thể gây dị dạng cho bào thai, nên cần phải thận trọng khi dùng sulfasalazine cho phụ nữ mang thai và phải bổ sung acid folic.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Sulfasalazine bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, nồng độ bằng khoảng 30 - 60% trong huyết thanh mẹ. Tuy nhiên, sulfonamid ở liều thấp cũng gây thiếu máu tan máu nặng ở trẻ sơ sinh bị thiếu hụt glucose-6 phosphat dehydrogenase. Do vậy, phải cực kỳ thận trọng khi dùng thuốc đối với bà mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Một vài tác dụng phụ có thể xảy ra như đau đầu, mệt mỏi có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: buồn ngủ, chóng mặt, chán ăn, đau bụng, buồn nôn, nôn, sốt, thiếu máu tan máu.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Ngừng dùng thuốc ngay khi có phản ứng quá mẫn xảy ra. Có thể cho dùng thuốc kháng histamin hoặc corticoid để hạn chế dị ứng.

Rửa dạ dày, gây nôn, hoặc cho dùng thuốc tẩy khi cần. Kiềm hóa nước tiểu. Thúc đẩy lợi niệu nếu chức năng thận bình thường.

Quên liều và xử trí

Uống thuốc càng sớm càng tốt ngay khi nhớ ra, nhưng bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng hai liều cùng một lúc.