Thuốc Coumadine 2mg Bristol dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi (20 viên)

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Coumadine 2mg chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Phụ nữ có thai, ngoại trừ những người có van tim cơ học hoặc có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch.
• Có nguy cơ xuất huyết hoặc rối loạn chức năng máu. 
• Bệnh nhân phẫu thuật thần kinh trung ương, mắt hoặc phẫu thuật chấn thương diện rộng gần đây hoặc có kế hoạch phẫu thuật.
• Có nguy cơ xuất huyết liên quan đến: Loét hoạt động hoặc xuất huyết quá mức ở đường tiêu hóa, sinh dục hoặc hô hấp; xuất huyết ở thần kinh trung ương; phình động mạch não, bóc tách động mạch chủ; viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.
• Dọa sảy thai, sản giật và tiền sản giật.
• Bệnh nhân có nguy cơ không tuân thủ việc dùng thuốc.
• Chọc dò tủy sống và các thủ thuật chẩn đoán hoặc điều trị khác có khả năng chảy máu không kiểm soát được.
• Quá mẫn với warfarin hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này.
• Gây tê diện rộng hoặc vùng thắt lưng.
• Tăng huyết áp ác tính.

Thận trọng khi sử dụng

Xuất huyết

Coumadine có thể gây xuất huyết nặng hoặc tử vong. Xuất huyết thường xảy ra trong tháng đầu tiên. Các yếu tố nguy cơ gây chảy máu bao gồm cường độ kháng đông cao (INR > 4,0), tuổi ≥ 65, tiền sử INR thay đổi nhiều, tiền sử xuất huyết tiêu hóa, tăng huyết áp, bệnh mạch máu não, thiếu máu, bệnh ác tính, chấn thương, suy thận, một số yếu tố di truyền và dùng warfarin kéo dài.

Thường xuyên theo dõi INR ở tất cả các bệnh nhân đang dùng thuốc. Cẩn thận điều chỉnh liều đến khi đạt INR mong muốn và thời gian điều trị ngắn nhất. Tuy nhiên, việc duy trì INR trong khoảng điều trị cũng không loại bỏ được nguy cơ chảy máu.

Thuốc, thay đổi chế độ ăn uống và các yếu tố khác ảnh hưởng đến INR đạt được khi điều trị bằng Coumadine.

Theo dõi INR thường xuyên hơn khi bắt đầu, ngừng hoặc thay đổi liều lượng các loại thuốc khác, bao gồm cả thuốc dược liệu.

Hướng dẫn bệnh nhân các biện pháp phòng ngừa để giảm thiểu nguy cơ chảy máu, báo cáo các dấu hiệu và triệu chứng xuất huyết. 

Hoại tử mô

Hoại tử da và các mô khác là một nguy cơ không phổ biến (< 0,1%) nhưng nghiêm trọng.

Hoại tử có thể liên quan đến huyết khối cục bộ và thường xuất hiện trong vài ngày sau khi bắt đầu dùng Coumadine. Trong những trường hợp hoại tử nghiêm trọng, có thể cần điều trị bằng cách cắt bỏ mô hoặc bộ phận.

Cần đánh giá cẩn thận để xác định hoại tử có phải do bệnh lý từ trước hay không. Mặc dù đã thử nghiệm các phương pháp điều trị khác nhau, nhưng không có phương pháp nào được coi là có hiệu quả đồng nhất. Ngừng điều trị bằng Coumadine nếu xảy ra hoại tử và cân nhắc các loại thuốc thay thế nếu cần tiếp tục điều trị chống đông máu.

Xơ vữa động mạch hệ thống và cholesterol vi mạch

Điều trị chống đông máu với Coumadine có thể tăng cường giải phóng các mảng bám xơ vữa động mạch. Triệu chứng của bệnh xơ vữa mạch máu toàn thân và cholesterol vi mạch khác nhau tùy thuộc vào vị trí tắc mạch.

Các cơ quan nội tạng thường bị tắc mạch nhất là thận, sau đó là tuyến tụy, lá lách và gan.

Một số trường hợp tiến triển thành hoại tử hoặc tử vong. Một hội chứng khác ở bàn chân do cholesterol vi mạch gọi là "hội chứng ngón chân tím".

Ngừng dùng Coumadine nếu gặp các hiện tượng này. Cân nhắc các loại thuốc thay thế nếu cần tiếp tục điều trị chống đông máu.

Giảm tiểu cầu do heparin

Không sử dụng Coumadine để điều trị ban đầu ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và giảm tiểu cầu do heparin có hội chứng huyết khối (HITTS).

Các trường hợp thiếu máu cục bộ, hoại tử và hoại thư chi đã xảy ra ở bệnh nhân HIT và HITTS khi ngừng điều trị bằng heparin và bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị bằng warfarin. Ở một số bệnh nhân, di chứng bao gồm cắt cụt vùng liên quan và/ hoặc tử vong.

Xem xét dùng Coumadine sau khi số lượng tiểu cầu đã trở lại bình thường.

Sử dụng cho phụ nữ mang thai có van tim cơ học

Coumadine có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ có thai.

Mặc dù Coumadine bị chống chỉ định trong thời kỳ mang thai, nhưng lợi ích tiềm năng của thuốc có thể lớn hơn nguy cơ đối với phụ nữ mang thai van tim cơ học có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch.

Nên cân nhắc các rủi ro và lợi ích cụ thể liên quan đến tình trạng y tế của từng bệnh nhân trong trường hợp này, cũng như các hướng dẫn y tế hiện hành nhất.

Phơi nhiễm Coumadine trong thời kỳ mang thai gây ra dị tật bẩm sinh như bệnh phôi thai và nhiễm độc thai do warfarin, xuất huyết thai nhi gây tử vong, tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên và tử vong thai nhi.

Nếu thuốc này được sử dụng trong thời kỳ mang thai, hoặc bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, phải cảnh báo cho bệnh nhân những nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản

Phơi nhiễm Coumadine trong khi mang thai có thể gây sẩy thai, dị tật bẩm sinh hoặc thai chết lưu. Thảo luận về kế hoạch mang thai với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang điều trị bằng Coumadine.

Tình trạng bệnh lý làm tăng nguy cơ

Các tình trạng bệnh lý có thể làm tăng rủi ro của liệu pháp Coumadine:

• Suy gan trung bình - nặng.
• Các bệnh truyền nhiễm hoặc rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ: Liệu pháp kháng sinh).
• Sử dụng catheter bên trong.
• Tăng huyết áp nặng - trung bình.
• Giảm đáp ứng chống đông máu qua trung gian protein C: Coumadine làm giảm tổng hợp các chất chống đông máu có trong tự nhiên, protein C và protein S. Sự thiếu hụt do di truyền hoặc mắc phải của protein C hoặc đồng yếu tố của nó, protein S, có liên quan đến hoại tử mô sau khi dùng warfarin. Điều trị đồng thời chống đông máu với heparin trong 5 - 7 ngày trong thời gian bắt đầu điều trị với Coumadine có thể giảm thiểu tỷ lệ hoại tử mô ở những bệnh nhân này.
• Phẫu thuật mắt: Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể, sử dụng Coumadine có liên quan đến sự gia tăng đáng kể các biến chứng nhỏ của kim nhọn và khối gây tê cục bộ nhưng không liên quan đến các biến chứng xuất huyết do phẫu thuật có thể đe dọa đến thị giác. Vì việc ngừng hoặc giảm Coumadine có thể dẫn đến các biến chứng huyết khối tắc mạch nghiêm trọng, nên quyết định ngừng sử dụng thuốc trước một phẫu thuật mắt tương đối ít xâm lấn và phức tạp, chẳng hạn như phẫu thuật cấy ghép thấu kính, phải dựa trên những rủi ro của liệu pháp chống đông máu so với lợi ích.
• Đa hồng cầu.
• Viêm mạch máu.
• Đái tháo đường.

Các yếu tố nội sinh ảnh hưởng đến INR

Các yếu tố có thể là nguyên nhân làm tăng phản ứng INR: Tiêu chảy, rối loạn gan, tình trạng dinh dưỡng kém, phân nhiễm mỡ hoặc thiếu vitamin K.

Các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến giảm đáp ứng INR: Tăng lượng vitamin K hấp thu hoặc kháng warfarin di truyền.

Sử dụng cho trẻ em

Các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát với Coumadine chưa được tiến hành ở bất kỳ đối tượng trẻ em nào, và chưa rõ liều lượng, độ an toàn và hiệu quả tối ưu ở bệnh nhi. Việc sử dụng Coumadine cho trẻ em dựa trên dữ liệu và khuyến nghị dành cho người lớn, cũng như dữ liệu nhi khoa hạn chế có sẵn từ các nghiên cứu.

Bệnh nhi dùng Coumadine nên tránh bất kỳ hoạt động hoặc môn thể thao nào có thể gây chấn thương.

Hệ thống cầm máu phát triển ở trẻ sơ sinh và trẻ em dẫn đến sự thay đổi sinh lý của huyết khối và phản ứng với thuốc chống đông máu.

Liều lượng warfarin cho trẻ em thay đổi theo độ tuổi của bệnh nhân, với trẻ sơ sinh nói chung là cao nhất và thanh thiếu niên có yêu cầu liều thấp nhất để duy trì INR mục tiêu.

Do liều warfarin thay đổi theo tuổi tác, thuốc dùng đồng thời, chế độ ăn uống và tình trạng sức khỏe hiện có, các khoảng INR mục tiêu có thể khó đạt được và duy trì ở bệnh nhân nhi, vì vậy nên xác định INR thường xuyên hơn. 

Trẻ sơ sinh và trẻ em cần được bổ sung vitamin K trong thời gian điều trị bằng warfarin.

Sử dụng cho người cao tuổi

Không có sự khác biệt về hiệu quả hoặc độ an toàn giữa những bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn, nhưng không thể loại trừ một số người có độ nhạy cao hơn với thuốc.

Chỉ số INR ở bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên có thể cao hơn dự đoán với tác dụng chống đông máu của warfarin.

Coumadine chống chỉ định ở bất kỳ bệnh nhân già yếu nào không được giám sát y tế. Thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân cao tuổi trong có thể trạng dễ xuất huyết cao.

Cân nhắc giảm liều khởi đầu và duy trì Coumadine ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận

Sự thanh thải của thận là yếu tố quyết định không quan trọng đối với đáp ứng chống đông máu với warfarin. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Suy gan có thể làm tăng phản ứng với warfarin thông qua gây giảm tổng hợp các yếu tố đông máu và giảm chuyển hóa của warfarin. Thận trọng khi sử dụng Coumadine cho những bệnh nhân này.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không ảnh hưởng.

Thời kỳ mang thai 

Chống chỉ định Coumadine cho phụ nữ có thai ngoại trừ người có van tim cơ học, có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch và những người hưởng lợi ích từ thuốc nhiều hơn nguy cơ. Coumadine có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ có thai.

Phơi nhiễm Coumadine trong thời kỳ mang thai gây ra một dạng dị tật bẩm sinh (bệnh phôi thai do warfarin), xuất huyết bào thai, tăng nguy cơ sẩy thai tự nhiên và tử vong thai nhi.

Nếu sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc, phải cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Coumadine được bài tiết một lượng rất nhỏ vào sữa mẹ, nhưng không có tác dụng phụ nào được ghi nhận ở trẻ em bú sữa mẹ. Do đó có thể cho con bú. Nếu nuôi con bằng sữa mẹ hoàn toàn, khuyến cáo bổ sung vitamin K1 với liều lượng thông thường.

Tương tác thuốc

Thuốc có thể tương tác với Coumadine thông qua cơ chế dược lực học hoặc dược động học. Cơ chế dược lực học đối với tương tác thuốc với Coumadine là hiệp đồng (giảm cầm máu, giảm tổng hợp yếu tố đông máu), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), và thay đổi vòng kiểm soát sinh lý đối với chuyển hóa vitamin K (đề kháng di truyền).

Cơ chế dược động học đối với tương tác thuốc với Coumadine chủ yếu là cảm ứng enzym, ức chế enzym và giảm liên kết với protein huyết tương.

Điều quan trọng cần lưu ý là một số loại thuốc có thể tương tác theo nhiều hơn một cơ chế.

Nên theo dõi INR thường xuyên khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng các loại thuốc khác, bao gồm cả dược liệu, hoặc khi thay đổi liều lượng của các loại thuốc khác, bao gồm cả các loại thuốc sử dụng trong khoảng thời gian ngắn (ví dụ: Kháng sinh, thuốc chống nấm, corticosteroid).

Tương tác qua CYP450

Các isozyme CYP450 tham gia vào quá trình chuyển hóa warfarin bao gồm CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 và 3A4. Warfarin S-enantiomer hoạt tính mạnh hơn được chuyển hóa bởi CYP2C9 trong khi R-enantiomer được chuyển hóa bởi CYP1A2 và 3A4.

Các chất ức chế CYP2C9, 1A2 và/hoặc 3A4 có khả năng làm tăng tác dụng (tăng INR) của warfarin bằng cách tăng sự tiếp xúc của warfarin.

Các chất cảm ứng CYP2C9, 1A2 và/hoặc 3A4 có khả năng làm giảm tác dụng (giảm INR) của warfarin bằng cách giảm sự tiếp xúc của warfarin.

Bảng 2. Một số thuốc tương tác với warfarin qua trung gian CYP 3A4

Enzyme	Chất ức chế	Chất cảm ứng
CYP2C9	Amiodarone, capecitabine, cotrimoxazole, etravirine, fluconazole, fluvastatin, fluvoxamine, metronidazole miconazole, oxandrolone, sulfinpyrazone, tigecycline, voriconazole, zafirlukast.	Aprepitant, bosentan, carbamazepine, phenobarbital, rifampin.
CYP1A2	Acyclovir, allopurinol, caffeine, cimetidine, ciprofloxacin, disulfiram, enoxacin, famotidine, fluvoxamine, methoxsalen, mexiletine, norfloxacin, oral contraceptives, phenylpropanolamine, propafenone, propranolol, terbinafine, thiabendazole, ticlopidine, verapamil, zileuton.	Montelukast, moricizine, omeprazole, phenobarbital, phenytoin, thuốc lá.
CYP3A4	Alprazolam, amiodarone, amlodipine, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, atazanavir, bicalutamide, cilostazol, cimetidine, ciprofloxacin, clarithromycin, conivaptan, cyclosporine, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fluoxetine, fluvoxamine, fosamprenavir, imatinib, indinavir, isoniazid, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, nilotinib, thuốc tránh thai uống đường, posaconazole, ranitidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, telithromycin, tipranavir, voriconazole, zileuton.	Armodafinil, amprenavir, aprepitant, bosentan, carbamazepine, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin, phenytoin, pioglitazone, prednisone, rifampin, rufinamide.

Thuốc gây tăng nguy cơ chảy máu

Vì nguy cơ chảy máu tăng lên khi dùng đồng thời các thuốc này với warfarin, nên theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân.

Bảng 3. Thuốc có thể gây tăng nguy cơ chảy máu

Nhóm thuốc	Tên hoạt chất
Chống đông máu	Argatroban, dabigatran, bivalirudin, desirudin, heparin, lepirudin.
Chống kết tập tiểu cầu	Aspirin, cilostazol, clopidogrel, dipyridamole, prasugrel, ticlopidine.
Giảm đau kháng viêm không steroid (NSAID)	Celecoxib, diclofenac, diflunisal, fenoprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, mefenamic acid, naproxen, oxaprozin, piroxicam, sulindac.
Ức chế tái hấp thu serotonin	Citalopram, desvenlafaxine, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sertraline, venlafaxine, vilazodone.

Thuốc kháng sinh và thuốc chống nấm

Đã có báo cáo về những thay đổi INR ở bệnh nhân dùng warfarin và kháng sinh hoặc thuốc kháng nấm, nhưng các nghiên cứu dược động học lâm sàng không cho thấy tác dụng nhất quán của các tác nhân này lên nồng độ warfarin trong huyết tương. Theo dõi chặt chẽ INR khi bắt đầu hoặc ngừng bất kỳ loại thuốc kháng sinh hoặc kháng nấm nào ở bệnh nhân đang dùng warfarin.

Các sản phẩm và thực phẩm từ thực vật (thảo dược)

Thận trọng khi các sản phẩm có nguồn gốc thực vật (thảo dược) được dùng đồng thời với Coumadine. Có rất ít nghiên cứu đầy đủ, được kiểm soát tốt đánh giá khả năng tương tác chuyển hóa và/hoặc dược lý giữa thực vật và thuốc.

Do thiếu tiêu chuẩn sản xuất với các chế phẩm thuốc từ dược liệu, lượng thành phần hoạt tính có thể khác nhau. Điều này có thể làm hạn chế thêm khả năng đánh giá các tương tác và tác dụng tiềm tàng đối với việc chống đông máu.

Một số loại thực vật có thể gây chảy máu khi dùng một mình (ví dụ: Tỏi và bạch quả) và có thể có đặc tính chống đông máu, chống kết tập tiểu cầu và/hoặc tiêu sợi huyết. Những tác dụng này sẽ phụ thuộc vào tác dụng chống đông máu của Coumadine.

Ngược lại, một số loại thực vật có thể làm giảm tác dụng của Coumadine (ví dụ: Co-enzyme Q10, St. John’s wort).

Một số loại thực vật và thực phẩm có thể tương tác với Coumadine thông qua tương tác CYP450 (ví dụ: Hoa cúc tím Echinacea, nước bưởi chùm, bạch quả, goldenseal, St. John’s wort).

Theo dõi phản ứng của bệnh nhân bằng các xác định INR khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng bất kỳ dược liệu nào.