Thuốc Feburic 80mg Astellas điều trị tăng acid uric huyết mạn tính (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Điều trị tăng Acid uric huyết mạn tính trong các tình trạng đã xảy ra sự lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc hiện tại bị sạn urat và/hoặc viêm khớp trong bệnh gút).

Feburic được chỉ định ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Chế phẩm điều trị bệnh gút, chế phẩm ức chế sản xuất Acid uric.

Cơ chế tác dụng:

Acid uric là sản phẩm cuối cùng của sự chuyển hóa purin ở người và được tạo thành trong các đợt Hypoxanthin xanthin Acid uric. Cả hai bước trong sự chuyển dạng trên được xúc tác bởi Xanthin oxidase (XO).

Febuxostat là một dẫn xuất 2 - Arylthiazol đạt được hiệu quả điều trị làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh bằng cách ức chế chọn lọc Xanthin oxidase. Febuxostat là một chất ức chế chọn lọc Xanthin oxidase không purin (NP - SIXO) mạnh với một giá trị Ki ức chế In vitro dưới 1 Nanomol.

Febuxostat đã được chứng minh là ức chế mạnh cả dạng oxy hóa và dạng khử của Xanthin oxidase, ở nồng độ điều trị, Febuxostat không ức chế các Enzym khác tham gia vào sự chuyển hóa Purin hoặc Pyrimidin, tức là Guanin deaminase, Hypoxanthin Guanin Phosphoribosyltransferase, Orotat Phosphoribosyltransferase, Orotidin Monophosphat Decarboxylase hoặc Purin Nucleosid Phosphorylase.

Hiệu quả và độ an toàn về lâm sàng:

Hiệu quả của Febuxostat đã được chứng minh trong 3 nghiên cứu then chốt pha 3 (2 nghiên cứu then chốt APEX và FACT và nghiên cứu CONFIRMS bổ sung được mô tả dưới đây) đã được thực hiện ở 4101 bệnh nhân bị tăng Acid uric huyết và bệnh gút.

Trong mỗi nghiên cứu then chốt pha 3, Febuxostat đã cho thấy khả năng trội hơn trong việc làm giảm và duy trì nồng độ Acid uric huyết thanh so với Allopurinol. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả trọng các nghiên cứu APEX và FACT là tỷ lệ bệnh nhân có 3 trị số nồng độ Acid uric huyết thanh hàng tháng cuối cùng < 6.0 mg/dl (357 mol/l).

Trong nghiên cứu CONFIRMS pha 3 bổ sung, với kết quả có sau khi giấy phép lưu hành cho Febuxostat được cấp lần đầu tiên, tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh < 6.0 mg/dl ở lần thăm khám cuối cùng. Không có bệnh nhân được ghép tạng nào đã được bao gồm trong các nghiên cứu này.

Nghiên cứu APEX:

Nghiên cứu về hiệu quả của Febuxostat có đối chứng với Allopurinol và giả dược (Allopurinol and Placebo - Controlled Efficacy Study of Febuxostat - APEX) là một nghiên cứu 28 tuần, pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Một ngàn bảy mươi hai (1.072) bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên: Giả dược (n = 134), Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày (n = 267), Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày (n = 269), Febuxostat 240mg, 1 lần/ngày (n - 134) hoặc Allopurinol (300mg, 1 lần/ngày (n = 258) đối với những bệnh nhân có nồng độ Creatinin huyết thanh ban đầu < 1.5 mg/dl hoặc 100mg, 1 lần/ngày (n = 10) đối với những bệnh nhân có nồng độ Creatinin huyết thanh ban đầu >1.5 mg/dl và < 2.0 mg/dl). Febuxostat 240mg (gấp 2 lần liều cao nhất được khuyến cáo) đã được sử dụng như một liều đánh giá độ an toàn.

Nghiên cứu APEX cho thấy sự trội hơn có ý nghĩa thống kê ở cả hai nhóm điều trị bằng Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày và Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày so với nhóm điều trị bằng Allopurinol liều thông thường 300mg (n = 258)/100mg (n = 10) trong việc làm giảm nồng độ Acid uric huyết thanh (sUA) dưới 6mg/dl (357 mol/l).

Nghiên cứu FACT:

Nghiên cứu thử nghiệm về Febuxostat có đối chứng với Allopurinol (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - FACT) là một nghiên cứu 52 tuần, pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Bảy trăm sáu mươi (760) bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên: Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày (n = 256), Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày (n = 251) hoặc Allopurinol 300 mg, 1 lần/ngày (n = 253).

Nghiên cứu FACT cho thấy sự trội hơn có ý nghĩa thống kê của cả hai nhóm điều trị bằng Febuxostat 80mg 1 lần/ngày và Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày so với nhóm điều trị bằng Allopurinol liều thông thường 300mg trong việc làm giảm và duy trì nồng độ Acid uric huyết thanh (sUA) dưới 6 mg/dl (357 mol/l).

Bảng: Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Acid uric huyết thanh < 6 mg/dl (357 mol/l) 3 lần thăm khám hàng tháng cuối cùng.

Khả năng Febuxostat làm giảm nồng độ Acid uric trong huyết thanh là ngay tức thì và kéo dài. Sự giảm nồng độ Acid uric huyết thanh xuống < 6.0 mg/dl (357 mol/l) đã được ghi nhận vào lần thăm khám ở tuần thứ 2 và được duy trì trong suốt thời gian điều trị. Nồng độ Acid uric huyết thanh trung bình theo thời gian đối với mỗi nhóm điều trị từ 2 nghiên cứu pha 3 then chốt được thể hiện trong Hình 1.

Hình 1: Nồng độ acid then chốt kết hợp

Lưu ý: 509 bệnh nhân được điều trị bằng Allopurinol 300mg, 1 lần/ngày, 10 bệnh nhân có nồng độ Creatinin huyết thanh > 1.5 và < 2.0mg/dl được cho dùng liều 100mg, 1 lần/ngày (10 bệnh nhân trong số 268 trong nghiên cứu APEX). Febuxostat 240mg đã được sử dụng để đánh giá độ an toàn của Febuxostat ở liều gấp hai lần liều cao nhất được khuyến cáo.

Nghiên cứu CONFIRMS:

Nghiên cứu CONFIRMS là một nghiên cứu 26 tuần, pha 3, ngẫu nhiên, có đối chứng để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của Febuxostat 40mg và 80mg so với Allopurinol 300mg hoặc 200mg ở những bệnh nhân bị bệnh gút và tăng Acid uric huyết. 2269 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên: Febuxostat 40mg, 1 lần/ngày (n = 757), Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày (n = 756), hoặc Allopurinol 300/200 mg, 1 lần/ngày (n = 756). Ít nhất 65% bệnh nhân có suy thận nhẹ - trung bình (có độ thanh thải Creatinin 30 - 89ml/phút). Điều trị dự phòng các đợt bùng phát bệnh gút là bắt buộc trong thời gian 26 tuần.

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh < 6.0 mg/dl (357 mol/l) trong lần thăm khám cuối cùng là 45% đối với Febuxostat 40mg, 67% đối với Febuxostat 80mg và 42% đối với Allopurinol 300/200 mg, tương ứng.

Tiêu chí đánh giá chính đối với phân nhóm bệnh nhân suy thận:

Nghiên cứu APEX đã đánh giá hiệu quả ở 40 bệnh nhân suy thận (ví dụ nồng độ Creatinin huyết thanh ban đầu > 1.5mg/dl và 2.0mg/dl). Đối với các đối tượng suy thận được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng Allopurinol, liều được giới hạn ở mức 100mg, 1 lần/ngày.

Febuxostat đã đạt được tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả ở 44% bệnh nhân (80mg, 1 lần/ngày), 45% bệnh nhân (120mg, 1 lần/ngày) và 60% bệnh nhân (240mg, 1 lần/ngày) so với 0% ở nhóm dùng Allopunnol 100mg, 1 lần/ngày và nhóm dùng giả dược.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về mức giảm phần trăm đối với nồng độ Acid uric huyết thanh ở các đối tượng khỏe mạnh bất kể chức năng thận (58% ở nhóm chức năng thận bình thường và 55% ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng).

Phân tích ở những bệnh nhân bị bệnh gút và suy thận được xác định theo thời gian trong nghiên cứu CONFIRMS và cho thấy Febuxostat hiệu quả hơn có ý nghĩa trong việc làm giảm nồng độ urat huyết thanh < 6mg/dl so với Allopurinol 300mg/200mg ở những bệnh nhân bị bệnh gút kèm suy thận nhẹ đến trung bình (65% bệnh nhân được nghiên cứu).

Tiêu chí đánh giá chính đối với phân nhóm bệnh nhân có nồng độ Acid uric huyết thanh (sUA) >10 mg/dl:

Khoảng 40% bệnh nhân (nghiên cứu APEX và FACT kết hợp) có nồng độ Acid uric ban đầu > 10 mg/dl. Trong phân nhóm này Febuxostat đã đạt được tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả (nồng độ Acid uric huyết thanh (sUA) < 6.0mg/dl trong 3 lần thăm khám cuối cùng) ở 41% bệnh nhân (80mg, 1 lần/ngày), 48% bệnh nhân (120mg, 1 lần/ngày) và 66% bệnh nhân (240mg, 1 lần/ngày) so với 9% ở nhóm dùng Allopurinol 300mg/100mg, 1 lần/ngày và 0% ở nhóm dùng giả dược.

Trong nghiên cứu CONFIRMS, tỷ lệ bệnh nhân đạt được tiêu chí chính đánh giá về hiệu quả (nồng độ Acid uric huyết thanh (sUA) < 6.0 mg/dl trong lần thăm khám cuối cùng) đối với những bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh ban đầu > 10mg/dl được điều trị với Febuxostat 40mg, 1 lần/ngày là 27% (66/249), với Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày là 49% (125/254) và với Allopurinol 300mg/200mg, 1 lần/ngày là 31% (72/230), tương ứng.

Kết quả lâm sàng: Tỷ lệ bệnh nhân cần phải điều trị đợt bùng phát bệnh gút

Nghiên cứu APEX: Trong thời gian điều trị dự phòng 8 tuần, một tỷ lệ lớn hơn của các đối tượng trong nhóm điều trị bằng Febuxostat 120mg (36%) cần phải điều trị đợt bùng phát bệnh gút so với các nhóm điều trị bằng Febuxostat 80mg (28%), Allopurinol 300mg (23%) và giả dược (20%). Các đợt bùng phát bệnh gút tăng lên sau thời gian điều trị dự phòng và giảm dần theo thời gian. 46% đến 55% đối tượng đã được điều trị các đợt bùng phát bệnh gút từ tuần thứ 8 đến tuần thứ 28. Các đợt bùng phát bệnh gút trong 4 tuần cuối cùng của nghiên cứu (tuần thứ 24 - 28) đã được quan sát thấy ở 15% đối tượng (Febuxostat 80mg, 120mg), 14% đối tượng (Allopurinol 300mg) và 20% đối tượng (giả dược).

Nghiên cứu FACT: Trong thời gian điều trị dự phòng 8 tuần, một tỷ lệ lớn hơn của các đối tượng trong nhóm điều trị bằng Febuxostat 120mg (36%) cần phải điều trị đợt bùng phát bệnh gút so với cả hai nhóm điều trị bằng Febuxostat 80mg (22%) và Allopurinol 300mg (21 %). Sau thời gian điều trị dự phòng 8 tuần, tỷ lệ các đợt bùng phát tăng và giảm dần theo thời gian (64% và 70% đối tượng được điều trị các đợt bùng phát bệnh gút từ tuần thứ 8 - 52). Các đợt bùng phát bệnh gút trong 4 tuần cuối cùng của nghiên cứu (tuần thứ 49 - 52) đã được quan sát thấy ở 6 - 8% đối tượng (Febuxostat 80mg, 120mg) và 11% đối tượng (Allopunnol 300mg).

Tỷ lệ các đối tượng cần phải điều trị đợt bùng phát bệnh gút (nghiên cứu APEX và FACT) giảm về mặt số lượng ở các nhóm đã đạt được nồng độ urat huyết thanh trung bình sau mức ban đầu < 6.0mg/dl, < 5.0mg/dl hoặc < 4.0mg/dl so với nhóm đạt được nồng độ urat huyết thanh trung bình sau mức ban đầu > 6.0mg/dl trong 32 tuần cuối của thời gian điều trị (các khoảng thời gian tuần thứ 20 - 24 đến tuần thứ 49 - 52). Trong nghiên cứu CONFIRMS, tỷ lệ bệnh nhân cần phải điều trị các đợt bùng phát bệnh gút (ngày thứ 1 đến tháng thứ 6) là 31% đối với nhóm Febuxostat 80mg và 25% đối với nhóm Allopurinol. Không quan sát thấy sự khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân cần phải điều trị các đợt bùng phát bệnh gút giữa nhóm dùng Febuxostat 80mg và nhóm dùng Febuxostat 40mg.

Các nghiên cứu mở rộng nhãn mở, dài hạn:

Nghiên cứu EXCEL (C02 - 021): Nghiên cứu Excel là một nghiên cứu mở rộng 3 năm về độ an toàn, pha 3, nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng với Allopurinol ở những bệnh nhân đã hoàn thành các nghiên cứu pha 3 then chốt (APEX hoặc FACT). Tổng cộng có 1086 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu: Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày (n = 649), Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày (n = 292) và Allopurinol 300/100mg, 1 lần/ngày (n = 145). Khoảng 69% bệnh nhân không cần thay đổi điều trị để đạt được điều trị ổn định cuối cùng. Những bệnh nhân có 3 trị số nồng độ acid uric huyết thanh (sUA) liên tiếp > 6mg/dl được rút khỏi nghiên cứu.

Nồng độ urat được duy trì theo thời gian (tức là 91% bệnh nhân điều trị ban đầu bằng Febuxostat 80mg và 93% bệnh nhân điều trị ban đầu bằng Febuxostat 120mg có nồng độ Acid uric huyết thanh < 6mg/dl ở tháng thứ 36).

Dữ liệu 3 năm cho thấy sự giảm về tỷ lệ các đợt bùng phát bệnh gút với dưới 4% bệnh nhân cần phải điều trị đợt bùng phát (tức là hơn 96% bệnh nhân không cần điều trị đợt bùng phát) ở tháng thứ 16 - 24 và tháng thứ 30 - 36.

46% bệnh nhân điều trị ổn định cuối cùng bằng Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày và 38% bệnh nhân điều trị ổn định cuối cùng bằng Febuxostat 120mg, 1 lần/ngày có sự giảm hoàn toàn các sạn urat nguyên phát sờ thấy được từ lúc ban đầu cho đến lần thăm khám cuối cùng.

Nghiên cứu FOCUS (TMX - 01 - 005) là một nghiên cứu mở rộng 5 năm về độ an toàn, pha 2, nhãn mở, đa trung tâm, đối với những bệnh nhân đã hoàn thành 4 tuần dùng Febuxostat theo phương pháp mù đôi trong nghiên cứu TMX - 00 - 004. 116 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu và được điều trị ban đầu bằng Febuxostat 80mg, 1 lần/ngày. 62% bệnh nhân không cần điều chỉnh liều để duy trì nồng độ Acid uric huyết thanh < 6mg/dLl và 38% bệnh nhân cần phải điều chỉnh liều để đạt được liều ổn định cuối cùng.

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ urat huyết thanh < 6.0mg/dl (357micromol/l) trong lần thăm khám cuối cùng là lớn hơn 80% (81 - 100%) ở mỗi liều Febuxostat.

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3, đã quan sát thấy các bất thường về xét nghiệm chức năng gan nhẹ ở những bệnh nhân được điều trị bằng Febuxostat (5.0%). Tỷ lệ này tương tự như tỷ lệ được báo cáo khi dùng Allopurinol (4.2%). Các trị số TSH tăng (> 5.5microIU/ml) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị lâu dài bằng Febuxostat (5.5%) và những bệnh nhân điều trị bằng Allopurinol (5.8%) trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở dài hạn.

Dược động học

Ở các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) của Febuxostat tăng tỷ lệ với liều dùng sau khi dùng liều đơn và nhiều liều 10mg đến 120mg. Đối với các liều từ 120mg đến 300mg, đã quan sát thấy một mức tăng lớn hơn sự tăng tỷ lệ với liều dùng về AUC đối với Febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng liều 10mg đến 240mg mỗi 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải (t1/2) pha cuối trung bình biểu kiến khoảng 5 - 8 giờ.

Phân tích dược động học/dược lực học quần thể đã được tiến hành ở 211 bệnh nhân bị tăng acid uric huyết và bệnh gút, được điều trị bằng Febuxostat 40 - 240mg, 1 lần/ngày. Nói chung, các thông số dược động học của Febuxostat được ước tính bởi các phân tích này phù hợp với các thông số dược động học đạt được từ các đối tượng khỏe mạnh chỉ ra rằng các đối tượng khỏe mạnh là đại diện cho sự đánh giá dược động học/dược lực học ở nhóm bệnh nhân bị bệnh gút.

Hấp thu:

Febuxostat được hấp thu nhanh (tmax 1.0 – 1.5 giờ) và được hấp thu tốt (ít nhất là 84%). Sau khi uống một liều đơn và nhiều liều 80mg và 120mg, 1 lần/ngày, Cmax khoảng 2.8 - 3.2g/ml đối với liều 80mg, 1 lần/ngày và 5.0 - 5.3g/ml đối với liều 120mg, 1 lần/ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối của công thức viên nén Febuxostat chưa được nghiên cứu.

Sau khi uống nhiều liều 80mg, 1 lần/ngày hoặc một liều đơn 12mg với bữa ăn có nhiều chất béo, có sự giảm 49% về Cmax đối với liều 80mg và giảm 38% về Cmax đối với liều 120mg, giảm 18% về AUC đối với liều 80mg và giảm 16% về AUC đối với liều 120mg.

Tuy nhiên, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về mức giảm phần trăm đối với nồng độ acid uric huyết thanh khi xét nghiệm (nhiều liều 80mg). Vì vậy Febuxostat có thể được dùng không liên quan đến thức ăn.

Phân bố:

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (VSS/F) của Febuxostat khoảng 29 - 75 lít sau khi dùng các liều uống 10 - 300mg. Sự gắn kết của Febuxostat với Protein huyết tương khoảng 99.2% (chủ yếu là với Albumin) và không thay đổi trên phạm vi nồng độ đạt được với liều 80mg và 120mg. Sự gắn kết của các chất chuyển hóa có hoạt tính với Protein huyết tương từ khoảng 82% đến 91%.

Biến đổi sinh học:

Febuxostat được chuyển hóa mạnh do sự liên hợp thông qua hệ thống Enzym Uridin Diphosphat Glucuronosyltransferase (UDPGT) và sự oxy hóa thông qua hệ thống Cytochrom P450 (CYP). 4 chất chuyển hóa Hydroxyl có hoạt tính dược lý đã được xác định, trong đó 3 chất có trong huyết tương người.

Các nghiên cứu in vitro với Microsom gan người cho thấy những chất chuyển hóa oxy hóa trên được hình thành chủ yếu bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và Febuxostat glucuronid được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8 và 1A9.

Thải trừ:

Febuxostat được thải trừ qua cả hai đường gan và thận. Sau khi uống một liều 80mg Febuxostat có đánh dấu 14C, khoảng 49% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng Febuxostat không thay đổi (3%), Acyl acglucuronid của hoạt chất (30%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (13%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (3%). Ngoài sự bài tiết qua nước tiểu, khoảng 45% liều dùng được tìm thấy trong phân dưới dạng Febuxostat không thay đổi (12%), Acyl glucuronid của hoạt chất (1%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (7%).

Suy thận:

Sau khi dùng nhiều liều Febuxostat 80mg ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng, Cmax của Febuxostat không thay đổi so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Tổng AUC trung bình của Febuxostat tăng khoảng 1.8 lần từ 7.5 g - giờ/ml ở nhóm có chức năng thận bình thường đến 13.2g - giờ/ml ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng. Cmax của các chất chuyển hóa tăng 2 lần và AUC của các chất chuyển hóa tăng 4 lần. Tuy nhiên, không cần thiết điều chỈnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Suy gan:

Sau khi dùng nhiều liều Febuxostat 80mg ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child - Pugh loại A) hoặc trung bình (Child - Pugh loại B), Cmax và AUC của Febuxostat và các chất chuyển hóa của nó không thay đổi có ý nghĩa so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân suy gan nặng (Child - Pugh loại C).

Tuổi:

Không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể về AUC của Febuxostat hoặc các chất chuyển hóa của nó sau nhiều liều uống Febuxostat ở các đối tượng cao tuổi so với các đối tượng trẻ tuổi khỏe mạnh.

Giới tính:

Sau khi dùng nhiều liều uống Febuxostat, Cmax cao hơn 24% ở nữ so với ở nam và AUC cao hơn 12% ở nữ so với ở nam. Tuy nhiên, Cmax và AUC được điều chỉnh trọng số tương tự giữa các giới tính. Không cần thiết điều chỉnh liều dựa theo giới tính.